药物毒理学第五章.pptxVIP

会计学第1页/共41页一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础第2页/共41页（一）肝脏的血液循环营养物质门静脉小叶间静脉血窦肝静脉下腔静脉O2肝动脉小叶间动脉第3页/共41页（二）肝脏的功能1）消化与吸收功能2）代谢功能3）清除功能4）解毒与排泄功能第4页/共41页表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝功能种类例子功能损害的后果营养稳态葡萄糖合成与储存胆固醇摄取低血糖、意识模糊高胆固醇血症颗粒滤过肠道细菌产物，如内毒素内毒素血症蛋白质合成凝血因子白蛋白转运蛋白出血低蛋白血症、腹水脂肪肝生物转化与解毒胆红素和氨类固醇激素外源性化学物黄疸、高血氨肝昏迷男性第二性征丧失药物代谢减低胆汁形成与排泄胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取胆红素与胆固醇金属如铜、锰外源化学物脂肪泻、营养不良、维生素缺乏黄疸、高胆固醇血症金属诱发的神经毒性药物清除迟缓第5页/共41页（三）胆汁形成肝细胞胆小管Hering管小叶间胆管肝管总肝管总胆管第6页/共41页（四）肝脏的组织结构肝小叶三区（图5-3） 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区肝腺泡三带（图5-3） 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）第7页/共41页图5-1 肝小叶模式图 第8页/共41页图5-2 肝小叶微细结构第9页/共41页肝小叶三区门周区肝腺泡三带带中区12小叶中心区3中央静脉门管区图5-3 肝小叶和肝腺泡简图第10页/共41页腺泡分带现象1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布肝细胞中氧浓度：1带2带3带；胆盐浓度： 1带2带3带第11页/共41页2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌；3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。第12页/共41页肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞）第13页/共41页图5-4 肝血窦细胞简图第14页/共41页二、肝损伤类型表5-2 药物引起肝损伤的类型第15页/共41页肝损伤类型典型药物或毒物肝细胞死亡对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠胆汁淤积氯丙嗪、环孢素A、乙醇胆道损伤阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素A血管损伤双苄基异喹啉类生物碱肿瘤雄激素、黄曲霉素第16页/共41页（一）肝细胞死亡（hepatocellular death）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）坏死第17页/共41页凋亡概念：机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。形态学标志（与“坏死细胞”区别）：细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。第18页/共41页坏死形态学标志：细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。血清酶的测定 第19页/共41页坏死模式：1）灶状2）带状 1带 少 3带（小叶中心区） 多对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞3）全腺泡状（全小叶状）第20页/共41页（二）脂肪肝（fatty liver）概念 脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏特点肝急性中毒的常见反应；可逆；不引起肝细胞坏死第21页/共41页分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、 丙戊酸钠等第22页/共41页脂肪变性原因1）脂蛋白合成抑制2）甘油三酯与脂蛋白结合降低3）极低密度脂蛋白转运受干扰4）脂质氧化损害5）脂肪酸合成增加，如乙醇第23页/共41页脂肪变性部位与药物引起坏死相似磷脂变性如胺碘酮、对氯苯丁胺等第24页/共41页（三）胆汁淤积（cholestasis）概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。第25页/共41页原因：胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍药物：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等第26页/共41页（四）血管损伤肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药肝紫癜：同化激素第27页/共41页（五）肝硬化概念:慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。第28页/共41页有害因素：长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）第29页/共41页（六）肿瘤有害因素：亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等第30页/共41页肝损伤的有关机制药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：（1）线粒体（2）质膜：质膜起泡；如对乙酰