药代动力学实用.pptxVIP

会计学第1页/共56页PPT内容药物选择第2页/共56页 受试物：应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。使用的受试物及剂型应尽量与药效学或毒理学研究的一致，并附研制单位的质检报告。 参比物：必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上市授权，具有全面的资料。申请者应该对参比药品的选择说明理由。 药物选择第3页/共56页 对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场获得的参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品最初批准的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验）作为参比药品。剂量选择第4页/共56页 动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。主要考察在所试剂量范围内，药物的体内动力学过程是属于线性还是非线性，以利于解释药效学和毒理学研究中的发现，并为新药的进一步开发和研究提供信息。 剂量选择第5页/共56页动物种属小鼠大鼠豚鼠兔猫猴犬人剂量折算系数K10.710.620.370.300.320.210.11动物体型系数R0.0590.090.0990.0930.0820.1110.1040.1标准体重(kg)0.020.20.41.5241270标准体重动物：DB ＝ DA×KB／KA非标准体重动物： DB ＝ DA×RB／RA×（WA／WB）1／3试验动物 第6页/共56页一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。 动物选择的一般原则如下: 首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一致；尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样；创新性的药物应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等）。其他药物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物 ；经口给药不宜选用兔等食草类动物。给药途径第7页/共56页 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。常用的给药途径有经口给药（口服、灌胃）、皮下注射、腹腔注射和静脉注射。另外还有脑内给药、直肠内给药、经皮肤给药等给药方法。研究项目第8页/共56页血药浓度-时间曲线吸收分布排泄与血浆蛋白的结合生物转化对药物代谢酶活性的影响血药浓度-时间曲线第9页/共56页受试动物数：血药浓度-时间曲线的每个采样点不少于 5 个数据，最好从同一动物个体多次取样。如由多只动物的数据共同构成一条血药浓度-时间曲线，应相应增加动物数，以反映个体差异对试验结果的影响。建议受试动物采用雌雄各半，如发现动力学存在明显的性别差异，应增加动物数以便认识受试物的药代动力学的性别差异。对于单一性别用药，可选择与临床用药一致的性别。 血药浓度-时间曲线第10页/共56页 采样点给药前需要采血作为空白样品，观察血浆的基质效应；为获得一个完整的血药浓度-时间曲线，采样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相（峰浓度附近）和消除相。一般在吸收相至少需要 2-3 个采样点，对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是峰浓度（Cmax）；在Cmax 附近至少需要 3 个采样点；消除相需要 4-6 个采样点；血药浓度-时间曲线第11页/共56页采样点整个采样时间至少应持续到 3-5 个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax 的 1/10-1/20；为保证最佳采样点，建议在正式试验前，选择 2-3 只动物进行预试验，然后根据预试验的结果，审核并修正原设计的采样点。 血药浓度-时间曲线第12页/共56页 口服给药：一般在给药前应禁食 12 小时以上，以排除食物对药物吸收的影响。另外在试验中应注意根据具体情况统一给药后禁食时间，以避免由此带来的数据波动及食物的影响，一般可以在口服给药3-4小时后就可以给水给粮。 注射给药：饮食饮水对血液中药物影响不大。血药浓度-时间曲线第13页/共56页 药代动力学参数 根据试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间数据，求得受试物的主要药代动力学参数。静脉注射给药，应提供t 1/2（消除半衰期）、Vd（表观分布容积）、AUC（血药浓度-时间曲线下面积）、CL（清除率）等参数值；血管外给药， 除提供上述参数外, 尚应提供Cmax和Tmax（达峰时间）等参数，以反映药物吸收的规律。另外，提供统计矩参数，如: MRT（平均滞留时间）、AUC (0-t)和AUC (0-∞)等，对于描述药物药代动力学特征也是有意义的。 血药浓度-时间曲线第14页/共56页 多次给药药代动力学研究 当药物在临床上将连续多次应用时，需明确多次给药的药代动力学特征。根据研究目的，应考察药物多次给药后的稳态浓度（Css），药物谷、峰浓度的波动系数（DF），是否存在药物蓄积作用和/或药酶的诱导作用。血药浓度-时间曲线第