药物代谢与制剂设计.pptxVIP

会计学第1页/共80页药物代谢（一）概述定义：药物在体内被吸收、分布的同时，在体内各种酶或体液环境的作用下，其化学结构发生了转变的过程，称为代谢（metabolism ），也叫生物转化（ biotransformation ）。意义：机体摄取的药物或因某种原因在机体内生成异常成分时，必须转变成容易排泄的形式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质，以便于排泄，这就是代谢的过程。代谢的结果第2页/共80页使药物失去活性：如普鲁卡因使药物降低活性：如氯丙嗪 去甲氯丙嗪使药物活性增强：如非那西丁 对乙酰氨基酚使药理作用激活：无药理活性有药理活性 如前体药物左旋多巴 多巴胺产生毒性代谢物：如异烟肼代谢普鲁卡因的水解第3页/共80页+H2O+（二乙氨基乙醇）失去活性氯丙嗪的代谢第4页/共80页活性降低第5页/共80页异烟肼的代谢（二）药物代谢酶和代谢部位第6页/共80页药物代谢酶系统绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的催化作用下，发生一系列代谢反应从而导致药物结构的变化。药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。分为：微粒体酶系：肝脏非微粒体酶系：肝脏、血液、组织等第7页/共80页第8页/共80页药 酶广义上所有参与药物体内代谢的酶系统称为药酶。在药物代谢中，执行I相代谢的位于内质网的依赖细胞色素P450的氧化酶系常被称为药物代谢酶，这是狭义上的药酶。 P450是最重要的一族氧化酶：肝微粒体混合功能氧化酶系统（单加氧酶），该酶系催化的氧化反应类型极为广泛，是药物代谢的主要途径。细胞色素P450生物学特性（1）第9页/共80页P450命名是依据该酶系还原后与CO结合形成复合物，在波长450nm处呈现吸收峰。 P450酶是一个多功能的酶系，可作为单加氧酶、脱氢酶、还原酶、过氧化酶等催化代谢反应。P450分类按其一级氨基酸排列顺序可分为家族和亚家族。凡P450基因表达的氨基酸同源性大于60％同一家族，如CYP1，同源性大于70％为同一亚族，如CYP2D，每亚族中的单个酶则在表达式后再加上一数字，如CYP2D6。第10页/共80页细胞色素P450生物学特性（2）CYP分为三大类：线粒体CYP：主要在肾上腺皮质细胞中表达，负责催化甾体激素的合成、转化及代谢。微粒体CYP：主要在肝实质细胞中表达，负责催化药物及外源性异物的代谢，即肝药酶。第三类CYP：主要在肝脏细胞中的内质网和线粒体中表达，主要催化一些内源性活性物质如前列腺素、血栓素、维生素D3以及胆固醇等的代谢，也可以催化部分药物的代谢。 细胞色素P450生物学特性（3）第11页/共80页P450酶对底物的结构特异性不强，每一种都有广泛的底物，其中CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4等同功酶，它们负责了约90%以上药物的体内代谢。P450酶具有多态性(polymorphisms)，即同一种属的不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异，可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型RM (rapid metabolizer)或强代谢型EM (extensive metabolizer)及慢代谢型SM (slow metabolizer)或弱代谢型PM (poor metabolizer)。第12页/共80页慢代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于代谢缓慢，血药浓度过高而导致副作用或中毒反应快代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于血药浓度过低而导致治疗失败。P450的多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由于遗传变异所造成的。第13页/共80页举 例日本人约20%为CYP2C19酶的慢代谢者，而白种人仅有3%；反之，白种人约有7%为 CYP2D6酶的慢代谢者，而日本人只有0.7%。质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良反应较多，是由于其被CYP2C19酶代谢，日本人中约1/5为慢代谢者，且现已知该药的慢代谢型和快代谢型的血药峰浓度相差约7倍。因此对P450酶的遗传多态性研究对合理用药和预防不良反应有着重要意义。 细胞色素P450生物学特性（4）第14页/共80页P450酶具有可诱导和可抑制性，一方面许多药物可对P450酶产生诱导作用，使某些P450酶的量和活性明显增加，如苯巴比妥可催化苯妥英钠、华法林、地高辛等的代谢；另一方面许多药物可以选择性的抑制某些P450酶，使其活性明显降低，抑制其代谢，如三乙酰竹桃霉素，它可使茶碱和安替比林的清除率降低。第15页/共80页混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制黄素蛋白氧化型还原型非微粒体酶系第16页/共80页在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织中均有存在。主要代谢结构类似于体内正常物质、脂溶性小、水溶性大的药物。不具备CYP的特点，主要是指一些结合酶（葡萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶等。 这些酶催化药物代谢往往