病理学课件-细胞凋亡.pptVIP

2.bcl-2 第一个被确认有抑制凋亡作用的基因，存在于线粒体外膜、核膜及部分内质网中。 bcl-2相当于线虫的ced9。 Bcl-2家族可分为两类，一类是抗凋亡的，如：Bcl-2；一类是促进凋亡的，如：Bax、Bad、Bid，以二聚体形体发挥作用。 Bcl-2抗凋亡机制 ①直接的抗氧化 ②抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质 ③抑制促凋亡的Bax，Bak细胞毒作用 ④抑制Caspases激活 ⑤维持细胞钙稳态 3.fas fas又称作APO-1或CD95，属TNF受体和NGF受体家族。对细胞凋亡有促进作用 基因产物为45KD的跨膜蛋白。 Fas蛋白与Fas配体组成Fas系统，二者的结合导致靶细胞走向凋亡。 4.ICE蛋白酶家族 与线虫ced-3同源，又称为Caspase。 ICE是一种半胱氨酸蛋白酶，在人类，ICE家族至少有11个成员，每一成员均含有与底物结合及催化的保守序列，识别位点在Asp之后，故又称Caspases。 启动子Caspases： Caspases8、9和10 效应子Caspases： Caspases3、6、7 5.Apaf-1 与线虫的ced-4同源； 在线粒体参与的凋亡途径中发挥作用； 能激活Caspase3 ，这一过程需要细胞色素c和Caspase9的参与。 6.p53野生型P53基因具有诱导细胞凋亡的功能——“分子警察”； 磷酸化p53使细胞处于G1期，必要时诱导细胞凋亡。 p21 CDK RB不被磷酸化 G1 DNA损伤 p53 并磷酸化 Bax , Bcl apoptosis Gadd45 DNA修复 细胞凋亡发生机制 （一）氧化损伤 （二）钙稳态失衡 (三) 线粒体损伤 （一）氧化损伤机制 氧自由基可破坏机体正常的氧化/还原的动态平衡，造成生物大分子的氧化损伤，干扰正常的生命活动，形成严重的氧化应激状态——后果：诱导细胞凋亡。 氧化应激引起细胞凋亡的可能机制 1.氧自由基引起的DNA损伤可激活P53基因引起细胞凋亡。 2.氧自由基引起的DNA损伤可活化多聚ADP核糖合成酶，引起NAD快速耗竭，ATP大量消耗，引发细胞凋亡。 3.氧自由在攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，通过脂质过氧化作用直接造成细胞膜的损伤可诱导细胞凋亡；此外细胞膜上不饱和脂肪酸（如：花生四烯酸）的氧化产物过氧羟基24碳四烯酸有很强的诱发细胞凋亡的作用。 4.氧化应激可激活Ca2+/Mg2+依赖的DNase，也可产生膜的发泡现象。 5.氧化应激引起细胞膜结构的破坏，可改变细胞膜的通透性使Ca2+内流增加，诱导细胞凋亡。自由基对线粒体膜的损害导致其通透性和膜电位的变化也可诱导细胞凋亡。 6.氧化应激可活化核转录因子NF-κB、AP-1，可加速细胞凋亡相关的一些基因的表达，诱发细胞凋亡。 （二）钙稳态失衡引起细胞凋亡的可能机制 1.激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶(DNase)，降解DNA链； 2.激活谷氨酰胺转移酶，催化细胞内肽链间的酰基转移，在肽链间形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间发生广泛交联，有利于凋亡小体形成； 3.激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； 4.Ca2+在ATP的配合下使DNA链舒展，暴露出核小体之间的连接区内的酶切位点，有利于DNA内切酶切割DNA。 (三) 线粒体损伤 细胞凋亡的恶性网络假说 线粒体Δ Ψm↓ PTP开放 Apaf+Cyt.C AIF Caspase 抑制剂 + Caspase 9酶原 Caspase-9 Caspase3酶原 Caspase-3 蛋白质水解 无活性核 酸内切酶 内切酶激活 DNA断裂 + + – + – Bcl-2 – – Ca2+ apoptosis ？ 氧化损伤 钙稳态失衡 线粒体损伤 恶性网络假说(deleterious network hypothesis)  细胞凋亡 Δ Ψm↓ AIF，Apaf PTP open 细胞凋亡的生物学意义 1.发育 从低等动物到高等动物的发育，都存在着程序性细胞死亡的现象。 2.免疫系统 淋巴细胞发育分化成熟过程中，始终伴随着细胞凋亡。 3.衰老 细胞凋亡与许多年龄相关疾病有直接或间接的联系。 4.损伤与修复 5.肿瘤发生 细胞增殖与死亡的速度平衡失调。 6.病毒致病 病毒表达抗凋亡蛋白。 Hutc