2022胆固醇、炎症与动脉粥样硬化的新视野（全文）.pdfVIP

2022胆固醇、炎症与动脉粥样硬化的新视野(全文) 2021月4月，Nature 刊登了哈佛大学医学院Peter Libby教授的综 述文章即动脉粥样硬化(AS)变化概貌一文[1],引起了学界的高度关注与广 泛兴趣。该文全面阐述了近年来AS 领域的相关进展与概念的更新，从7 个不同的视野，论述了近年来AS 的7大新的认识改变，包括应对AS 人 类已有多种治疗 “武器”;冠状动脉(冠脉)急性血栓之发病受累人群巨大； AS发病机制中的炎症假说进一步被证据夯实；氧化型低密度脂蛋白胆固 醇(OXLDL-C)在AS 发病中的作用受到质疑；富含甘油三酯(TG)的脂蛋白 成为AS 研究热点；急性冠脉综合征(ACS)发病的主要机制是薄纤维帽的斑 块破裂引起之认知由斑块侵蚀所替代；AS 斑块可以消退。笔者读后，获 益匪浅，尤其是对炎症在AS 发生中的作用认识上升了一定高度，笔者称 之为 “融合 “理论，特留笔向同道们推荐与探讨。 众所周知，AS 是一种慢性进行性疾病，由多种因素引起，涉及基因、 环境、代谢等多种危险因子。近几十年来，尽管人类就该病进行了卓有成 效的探索与努力，但人们对AS 的病因学方面的认识仍显不足。2010年， 笔者与Perter Libby教授在哈佛大学心内科进行了一次关于炎症与AS 的 同台交流，笔者总结了自己团队十余年来在中国开展炎症与AS 相关研究 的初步结果，而Perter Libby教授和Paul M Ridker教授则概括了他们各 自在心血管领域开展炎症研究的重要成果。当时心血管循证医学正逢 “鼎盛 时期”,炎症与AS 虽有大量动物和离体研究证据，但一直缺乏人体随机对 照临床试验(RCT)阳性结果，即降炎治疗改善心血管预后的大样本人群获 益证据。 早年，当人们开始认识到AS 不仅仅是胆固醇聚积时，内皮细胞损伤 和平滑肌细胞增生进入了人们的视野。而真正将炎症学说引入AS 发生机 制的领军人物系哈佛大学医学院Peter Libby教授。事实上，AS 炎症学说 虽最早由Virchow 于1856年提出，但真正夯实炎症与AS 关系的理论和 实验及临床基础，主要源自哈佛大学医学院的充分证据，Peter Libby教 授团队的工作最为系统、全面而具有说服力，尤其是在炎症理论转化为临 床实践的科学探索中所取得的成果为学界瞩目。从AS 斑块破裂到血栓形 成，再到斑块侵蚀，炎症现象无所不在，临床干预策略不断创新；从 JUPITOR 试验到CANTOS 研究；从炎症上游因子如白细胞介素(IL)-6、 肿瘤坏死因子- α(TNF-a) 的探索到炎症核心靶点IL-1β,均体现出Peter Libby教授团队之创新成就。 大量研究证实，炎症在AS 发生和演变过程中起着重要作用。早期的 动物研究，在血管局部的内或外膜给以炎症因子刺激，即可启动或加速 AS 的发生与发展。随后的人类研究资料表明，炎症现象贯穿于AS 的全过 程和AS 性疾病(ASCVD) 的不同表型之中，ACS 的发生具有强烈的炎症背 景，即炎症现象激活参与斑块破裂或斑块侵蚀，稳定性冠心病患者组织学 与血液学研究发现明显的炎症因子聚集与升高现象，其他特殊类型的冠脉 疾病不同表型如变异型心绞痛、冠脉钙化等均有炎症机制参与其中。新近 的大量基础与临床研究结果提示，AS 的发生与发展中，炎症具有重要作 用，胆固醇与炎症成为AS 发生必不可少的病理生理机制。名言道，没有 胆固醇就没有AS。 同理，没有血管壁的炎症发生也难以启动AS 或促进 AS 的不断发展。 2002年，受Nature 杂志邀约，Peter Libby写了一篇题为 “炎症与 AS”的文章。时过境迁20载， 一切都在变化中。2021年，他再次被Nature 邀请撰文，专笔概述AS 领域20年来的变化，即AS 变迁概貌。在概貌一 文中，Peter Libby教授将炎症在AS 发生中的作用提高到一个新的高度， 即将胆固醇理论和炎症融合为一体进行了阐述。据其观点，胆固醇是一不 可。只有在二者A 同S存的的致临病床因背子景，炎下症，也是，缺AS 才能启动与发展。炎症不仅可替代(supplant)或降级(demote) 脂质危险因 素，炎症反应尚可激活一系列的信号通路，将脂类和其他传统AS 危险因 素融合起来，如AS 患者富含TG 的残余脂蛋白水平与C-反应蛋白(CRP) 密切相关。炎症与免疫失常促进AS 斑块的形成，炎症是斑块 “侵蚀”的核 心机制，新型调脂靶点-前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9) 除主要管控人 体的脂质代谢外，也参与机体的炎症调