程序性细胞死亡与细胞衰老.ppt

* 细胞衰老主要指复制衰老，是体外培养的正常细胞经过有限次数的分裂后，停止生长，细胞形态和生理代谢活动发生显著改变的现象。 1958年，Hayflick等证实人成纤维细胞体外增殖不是无限的，首次提出了细胞水平上的“衰老”现象，称为“Hayflick界限”。 细胞在衰老过程中，在细胞核、内质网、线粒体、细胞膜等方面都发生一系列变化。 关于细胞衰老的分子机制，目前有多种假说，如复制衰老假说(端粒假说)、线粒体自由基假说、rDNA复制假说(单细胞生物的衰老)等。 * 难点与重点 动物细胞程序性死亡的主要类型、过程及其相互区别 动物细胞凋亡的基本途径和分子机制 细胞衰老及可能的机制 * 思考题 细胞凋亡的概念、形态特征及其与坏死的区别是什么？ 动物细胞凋亡的基本途径有哪些？ 细胞凋亡受到哪些因素的调控？ 什么是Hayflick界限？ 复制衰老的可能机制是什么？ 缪勒氏管 哺乳动物性腺及其生殖管道发育概况 在未分化性腺中缪勒氏管和乌尔夫管二者都存在。在雄性个体中缪勒氏管退化，乌尔夫氏管发育为输精管；在雌性个体中乌尔夫氏管退化，缪勒氏管发育为输卵管、子宫、子宫颈及阴道上段。 乌尔夫氏管 （输精管） (输卵管) 雄性 雌性 * 分裂旺盛细胞DNA被持续损伤，就能引发细胞坏死。DNA损伤的积累导致DNA修复蛋白：多聚腺苷二磷酸－核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase, PARP]被活化，PARP的活化使得细胞核及细胞质内的NAD+大量减少，进而导致糖酵解作用被抑制，细胞内ATP水平下降。而快速分裂的细胞需要大量的氨基酸和脂肪酸以构建子代细胞，故无法利用氨基酸和脂肪酸氧化产能来维持胞内ATP水平，结果由DNA损伤引发的ATP水平急降会导致细胞坏死。 * DNA损伤和PARP活化导致增殖旺盛细胞发生“程序性”坏死 丙酮酸 ╳ ╳ * 三、细胞自噬(autophagy) 动物细胞内寿命较短的蛋白质通过泛素－蛋白酶体进行降解，而寿命较长的细胞结构及蛋白质则通过细胞自噬途径，由溶酶体进行降解。 细胞自噬的特征是细胞中出现大的双层膜包裹的自噬泡，称为自噬小体(autophagosome)。双层膜来自内质网或细胞质中的膜泡。自噬小体中包裹着整个的细胞器和部分细胞质，自噬小体与溶酶体融合后，内含物被溶酶体中的水解酶消化。 * 动物细胞自噬 * 细胞自噬参与了细胞死亡过程，是与细胞凋亡不同的另一种程序性死亡方式。生理状态下，细胞自噬主要发生在个体遭遇营养危机的时候以及胚胎发育期间，细胞依靠降解自身物质来产生能量，最终导致细胞死亡。昆虫及两栖动物没有能量摄入的变态过程中发生细胞自噬。 * 多细胞及单细胞生物均可发生细胞自噬。酵母细胞中磷酯酰肌醇激酶(PI3K)信号途径是目前较为明确的细胞自噬通路。胰岛素与受体结合后激活PI3K，进而活化激酶AKT，通过活化蛋白激酶Tor，Tor能够抑制自噬相关蛋白Atg(autophagy-related)，最终抑制细胞自噬的发生；饥饿状态时，Tor的活化被抑制，导致Atg家族成员活化，最终促进自噬的发生。 * 酵母中细胞自噬的信号调控 P456 * 第二节 细胞衰老 (cell senescence) 一、细胞的衰老现象 二、衰老细胞的特征 三、细胞衰老的机制 * 一、细胞的衰老现象 细胞衰老 (cell senescene)：一般的含义是复制衰老，指体外培养的正常细胞经过有限次数的分裂后，停止分裂，细胞形态和生理代谢活动发生显著改变的现象。 Carrel声称将鸡心脏成纤维细胞持续培养了34年，认为体外培养的细胞能够永生不死。 * 1958年，Hayflick通过观察人的正常二倍体成纤维细胞在体外连续培养的状况，发现体外培养的细胞，不是不死的，而是有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限，这就是Hayflick界限 (Hayflick limitation)。 细胞的增殖能力与供体的年龄有关。 培养细胞寿命与物种寿命间存在一定的关系。 * 细胞来源 人胚肺 成纤维细胞 中年人 成纤维细胞 老年人 成纤维细胞 可增殖代数 40～60 20 2～4 不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数 * 物种的寿命与体外培养时细胞传代次数的关系 * 三、衰老细胞的特征 细胞核的变化 核膜内折凹陷；体积变大；染色质固缩化、破碎；甚至出现异常多倍体。 内质网的变化 粗面内质网的总量减少；电子密度增高，膜结构变厚；内质网排列不规则，或出现肿胀和空泡。 线粒体的变化 线粒体数量随年龄增大而减少，体积随年龄增大而增大；内膜形成的嵴呈萎缩状态，合成ATP的能力下降；呼吸酶的活性下降。 * 致密体的生成