药物质量研究研发指导细则.docx

1 未来 精心打造 仿制药口服固体制剂的质量研究指导细则 参考附件二、 各指导原则及 CTD 要求， 将质量研究大致分成四个 部分： 实验方案拟定、方法初探：试验项目的设计、选择、拟定及初步 研究方法考察； 质量标准的系统方法学研究及验证； 质量对比研究； 质量标准的制定。 1、 试验项目的设计、选择及初步确定研究方法：质量标准草 案的初步建立 (此项工作应在原辅料相容性试验之前完成， 原辅料相 容性研究以制剂人员为主，分析人员配合)。 1) 拟定质量标准草案 仿制产品的标准选择就高不就低， 选择已上市最严格原料药、 制剂产 品标准、并以 ICH 标准为参考，结合所查询的原研标准、国内首仿标 准、 USP、BP、EP、JP 等药典标准、企业及内控标准、行业标准等， 并针对具体剂型的要求，拟定质量标准草案。首选 ChP、转正标准中 已收载的项目和检测检验方法。 2) 含量测定应选择两种或以上方法并进行对比研究， 其一必 为药典或国家标准方法， 。 3) 若含量及有关物质检测方法多种并存或前后变动、国内外标准不 统 一 ， 建 议 首 先 进 行 方 法 学 对 比 研 究 来 确 定 分 析 方 法 。 2 未来 精心打造 如有杂质对照品， 用杂质对照品来确认方法的可行性； 如没有杂质对 照品，可做一强制降解试验(需注意降解程度为 10%左右及降解平衡)。 判定标准：有杂质对照品时，系统适用性、分离度、有效检出、 精密度及重现性。 3)应对原研制剂(如无，可依次选择国内首仿厂家制剂、销售 份额份额最大厂家制剂， 或优选国内多个厂家制剂， 从中选择质量标 准最高厂家产品) 溶出实验方法及四条溶出曲线进行考察： 由处方筛 选和小试的制剂人员为主，由分析协助； 4)质量标准草案的初步建立。 2、质量标准的系统方法学研究验证： 具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。 1)质量标准的初步验证(在中试之前完成)： ①在配合处方工艺筛选检验时， 就是质量标准初步验证的过程。 例如辅料相容性试验、 参比制剂与小试产品的对比检验、 小试产品的 影响因素试验等，就可以对方法的可行性进行一个初步的判断。 在前期的处方筛选中，质量标准并没有真正建立，最终确定的质 量标准可能不一样。这种情况下，认为处方筛选的数据仍然可以放入 申报资料中， 这和处方筛选的目的并不背离， 同时也反映出质量研究 的开展过程。 ②出具三批小试样品的检验报告书。 2)系统的方法学验证： 3 未来 精心打造 在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方 法学验证所用样品应采用中试产品。 验证项目(品种及剂型不同检测项目不同)： 性状；鉴别(理化鉴别和光谱鉴别)；一般检查项(按中国药典制剂通 则)；微生物检测(需进行完整的方法学验证试验)；溶出度，有些可 以和含量一起验证； 有关物质(需进行完整的方法学验证试验)；含量测定(需进行完整 的方法学验证试验)、卫生学方法学验证。 其中重点是有关物质和含量的方法学验证。 有关物质验证的内容有： 系统适用性： 取样品，按照有关物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。 理论板数应符合规定，分离度应大于 2.0 或符合规定、拖尾因子应 0.8-1.2 或符合规定。 有已知杂质并且杂质对照品可获得的： 配制 6 份相同浓度的杂质 溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于 2.0%，保留 时间的相对标准差应不大于 1.0%。另外，理论板数应符合规定，分 离度应大于 2.0 或符合规定、拖尾因子应 0.8-1.2 或符合规定。 专属性： 空白溶剂干扰试验、 空白辅料试验、 强制降解试验(高温、强光、 强氧化、 强酸、强碱等)、已知杂质定位试验、 峰纯度检查(二极管 阵列检测、质谱检测)。 4 未来 精心打造 检测限与定量限： 一般采用信噪比法。 有已知杂质并且杂质对照品可得的， 须用已 知杂质对照品同时做。信噪比 10：1，为定量限；信噪比为 3：1，为 检测限。 线性关系试验： 至少要做五个浓度，如 60%、80%、100%、120%、140% (相对于 自身对照浓度)的系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算 回归方程。 若有已知杂质并且杂质对照品可得的， 则取已知杂质对照品另作 线性关系试 验，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范围内。 精密度： 只做重复性和中间精密度即可。 溶液稳定性： 准确度： 一般以回收率试验进行验证。无已知杂质的，可不做。有已知杂 质的，须做加样回收试验验证准确度。 在做强制降解试验时， 建议同时用空白辅料平行做强制降解试验， 特别是含有特殊辅料的，如防腐剂等在紫外有吸收的辅料。 关于强制降解试验， 不仅是方法学验证的内容，而且是对产品的 降解途径、杂质谱及产品稳定性判定