细胞信号通路与癌症课件.ppt

细胞信号通路与癌症 东南大学病理学与病理生理学系 王辉 2011.11.22 背景知识 癌症发生中关键的信号通路 信号通路与药物靶点 相关举例 背景知识 肿瘤： 指机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。 肿瘤 良性肿瘤 恶性肿瘤（癌症） 背景知识 肿瘤： 指机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。 肿瘤 良性肿瘤 恶性肿瘤（癌症） 细胞信号传导是： 指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。 受体 细胞内核受体 细胞表面受体 配体 癌症发生中关键的信号通路 JAK-STAT信号通路 它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 癌症发生中关键的信号通路 JAK-STAT信号通路 配体与受体结合导致受体二聚化 二聚化受体激活JAK JAK将STAT磷酸化 STAT形成二聚体，暴露出入核信号 STAT进入核内，调节基因表达 JAK-STAT信号通路与肿瘤 JAK激酶、Src激酶及Abl激酶等基因的突变可导致STAT蛋白持续激活，从而是细胞发生恶性转化，如白血病。 “STAT蛋白肿瘤检测指标” 癌症发生中关键的信号通路 Ras信号通路 与肿瘤相关的Ras通路最主要的有两条： 1),Ras，PI(3)K，mTOR通路 2),Ras，Raf，ERK通路 Ras信号通路与肿瘤 Ras突变、BRAF突变、EGFR过度表达。ERBB2扩增、PTEN缺失及PI3K扩增都可能导致肿瘤发生。 “Ras、Raf、PIK3CA和EGFR等肿瘤检测指标” 癌症发生中关键的信号通路 NF-kB信号通路 NF-kB信号通路与肿瘤 NF-kB的持续激活可激活其下游基因ICAM-1、VCAM-1、MMP-9及使VEGF过度表达来促进肿瘤生长。 癌症发生中关键的信号通路 经典Wnt信号通路 主要成员有：分泌蛋白Wnt家族，Frizzled，GBP-Frat，GSK3，APC，Axin，β-catenin，TCF/LEF家族转录因子 Wnt信号通路与肿瘤 APC的突变、β-catenin的突变与失调都可导致肿瘤的发生 “APC、β-catenin可作为肿瘤检测指标” 癌症发生中关键的信号通路 BMP信号通路 BMP与BMPR结合- BMPR2-BMPR1-Smadd4-CoSamd- 进入细胞核-靶基因 BMP信号通路与肿瘤 BMP的失活、Samd4和BMPR1A的突变都可能导致肿瘤特别是结肠癌。 “BMP、Samd4肿瘤检测标志” 癌症发生中关键的信号通路 Notch信号通路 癌症发生中关键的信号通路 此外还有Ca2+、NO、小G蛋白Rho信号通路等等 信号通路与药物靶点 已经获准面世的药物极其作用靶点 信号通路与药物靶点 靶向受体酪氨酸激酶信号途径抑制剂 如EGFR酪氨酸激酶抑制剂 非受体酪氨酸激酶抑制剂 如Src酪氨酸激酶抑制剂 蛋白激酶C抑制剂 细胞周期蛋白激酶抑制剂 抗血管生成抑制剂 相关举例 以结直肠癌基因治疗为例 结直肠癌是消化道常见的肿瘤 与结直肠癌发生有关的基因有: 抑癌基因：p53、APC、DCC、DPC4、Rb、p16等 癌基因：Ras、Creb-B2、c-myc、survivin 结直肠癌基因治疗的临床研究主要集中在： 免疫基因治疗 自杀基因治疗 针对癌基因和抑癌基因的治疗 抗肿瘤血管生成基因治疗 多药耐药基因应用 RNA技术应用 信号通路与药物靶点 靶向受体酪氨酸激酶信号途径抑制剂 如EGFR酪氨酸激酶抑制剂 非受体酪氨酸激酶抑制剂 如Src酪氨酸激酶抑制剂 蛋白激酶C抑制剂 细胞周期蛋白激酶抑制剂 抗血管生成抑制剂 相关举例 以结直肠癌基因治疗为例 结直肠癌是消化道常见的肿瘤 与结直肠癌发生有关的基因有: 抑癌基因：p53、APC、DCC、DPC4、Rb、p16等 癌基因：Ras、Creb-B2、c-myc、survivin 结直肠癌基因治疗的临床研究主要集中在： 免疫基因治疗 自杀基因治疗 针对癌基因和抑癌基因的治疗 抗肿瘤血管生成基因治疗 多药耐药基因应用 RNA技术应用