浅析β受体阻滞剂的药理原理和临床应用.docVIP

? ? ? ? 前言β受体阻滞剂在心血管疾病的治疗中占有重要地位。长年来，β受体阻滞剂被用于抗心肌缺血、抗心律失常和抗高血压，但近年来，其在心衰治疗中的益处已得到证实。本文将对β受体阻滞剂治疗心血管疾病患者的原理和临床证据作一述评。参与人员由ESC实践指南委员会任命，通过检索同类医学综述杂志中的原创性文献，保留了ESC和ACC有关β受体阻滞剂指南和建议的大部分内容，部分内容作了更新，同时根据最新文献新增了一些内容。建议分级可方便了临床指导应用，证据水平来自临床试验。而临床试验都有其特定的纳入人群，并不能推广到更广泛的人群；事实上反指征患者已排除出试验之外。另外，相同的证据强度可能代表不同的临床益处如死亡率、发病率、临床症状和联合终点；益处可大可小（虽均有统计学意义）；经过数年治疗后益处可能轻易得到、或仅能观察到、或消失。最后，对具体患者的治疗，建议的方法仅仅是一种选择，其它治疗可能同样可接受，甚至更恰当。适应症分类? ? ? ? 定??义I类? ? ? ? 已证实和 (或 )一致公认有益、有用和有效的操作和治疗II类? ? ? ? 有用和有效性的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作和治疗IIa类? ? ? ? 有关证据和 (或 )观点倾向于有用和 (或 )有效IIb类? ? ? ? 有关证据和 (或 )观点尚不能充分说明有用和 (或 )有效III类? ? ? ? 已证实和一致公认无用和 (或 )无效 ,并对有些病例可能有害的操作和治疗证据等级? ? ? ? 证据来源A? ? ? ? 多个随机临床试验或荟萃分析B? ? ? ? 单个随机临床试验或非随机试验C? ? ? ? 专家共识或小规模研究二、? ? ? ? 药理学1、定义β受体阻滞剂选择性的结合β肾上腺素能受体，竞争性、可逆性拮抗β肾上腺素能刺激物对各器官的作用（表1）。交感神经紧张活动和各组织β受体兴奋的反应可解释β受体阻滞剂的药物作用。所以，β受体阻滞剂静息时心率和心肌收缩力的作用甚小，当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。2、分类β受体阻滞剂宽泛的分为：（a）非选择性：竞争性阻断β1和β2肾上腺素能受体；（b）β1选择性：对β1受体有更强的亲和力（表2）。但是，选择性为剂量依赖性，大剂量使用将使选择性减弱或消失。矛盾的是，有些β受体阻滞剂具有微弱的激活反应（内在拟交感活性，ISA）,能同时刺激和阻断β肾上腺素能受体。一些β受体阻滞剂具有外周扩血管活性，介导机制有：阻断a1肾上腺素能受体（卡维地洛、拉贝洛尔）、激活β2肾上腺素能受体（塞利洛尔）、与肾上腺素能受体无关的机制（布新洛尔、奈比洛尔）。另外，β受体阻滞剂可分为脂溶性和水溶性。3、药动学特性不同β受体阻滞剂间药动学有重要差别（表1）。3.1 脂溶性药物??脂溶性药物（美多洛尔、普奈洛尔、噻吗洛尔）迅速被胃肠道吸收，但在胃肠道和肝脏被广泛代谢（首关效应），口服生物利用度低下（10－30％）。当肝血流下降（如老年、心衰、肝硬化时）患者药物容易积蓄。脂溶性药物半衰期短（1－5小时），容易进入中枢神经系统，所以其中枢副作用较大。3.2 水溶性药物??水溶性药物（阿替洛尔、艾司洛尔）胃肠道吸收不完全，以原形或活性代谢产物从肾脏排泄。药物半衰期长（6－24小时），与其它肝代谢药物无相互作用，甚少穿过血脑屏障。当肾小球滤过率下降（老年、肾功能不全）时，半衰期延长。3.3 平衡清除药物? ?比索洛尔首关效应低，可进入CNS，被肝和肾按相同比例清除；卡维地洛首关效应明显，口服生物利用度低，与血浆蛋白结合，经肝代谢清除；艾司洛尔为超短效制剂，经静脉途径用药，迅速被红细胞酯酶水解（半衰期9分钟）。4、作用机制β受体阻滞剂作用机制复杂，尚未完全弄清。不同药物机制可能有重大差别。对抗儿茶酚胺类毒性是主要机制。其它机制还有：（a）抗高血压作用：与降低心输出量、抑制肾素释放和血管紧张素II产生、阻断突触前a受体从而增加交感神经末稍去甲肾上腺素的释放、降低中枢缩血管活性有关。（b）抗缺血作用：通过减慢心率、心肌收缩力和收缩压降低心脏需氧；心率减慢导致舒张期延长可增加心脏血液灌注。（c）阻断肾小球旁细胞β1受体，抑制肾素释放和血管紧张素II、醛固酮产生。（d）改善左室结构和功能，缩小心脏，增加射血分数。β受体阻滞剂改善心脏功能是由于：（i）减慢心率，延长心室舒张期充盈时间和冠脉舒张期灌注时间；（ii）减少心肌氧需求；（iii）抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢；（iv）上调β肾上腺素能受体；（v）降低心肌过氧化应激。（e）抗心律失常作用：心脏直接电生理作用（减慢心率、抑制异位起博点自律性、减慢传导和增加房室结不应期），下调交感活性和抗心肌