慢性心力衰竭中药新药临床前有效性研究及评价.docxVIP

发布日发布日期 栏目化药药物评价临床安全性和有效性评价 栏目 标题慢性心力衰竭中药新药临床前有效性研究及评价 标题 作者宁可永 韩玲 王停 作者 部门 部门 正文内容审评一部 宁可永 韩玲 王停 正文内容 近年来，慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）的发病率和病死率呈现不断上升的趋势，由此产生的医疗费用和社会负担也迅速增加，2005 年美国直接或间接用于治疗CHF 的费用高达 279 亿美元[1]。中国心血管健康中心合作研究[2]的结果显示，我国现有CHF 患者 400 万，发病率为 0.9%， 其中男性 0.7%，女性 1.0%。Framingham 研究显示[3]，CHF 5 年存活率， 男性为 25%，女性为 38%，重症患者一般存活不到 1 年。 一、CHF 的病因病理（病机） 导致 CHF 的常见原因为冠心病、高血压性心脏病、糖尿病和各种心肌病等。有资料表明，冠心病引起的CHF 占 50%左右，冠心病、高血压性心脏病单独或联合引起的约占 87%。 心力衰竭的发病机制主要包括神经-内分泌细胞因子的激活（交感神经系统 激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、血管加压素、肽类信号系统、炎性细胞因子激活等）、心肌重塑和心室重塑等[4]。近年来尤其重视心室重塑在CHF 发生发展过程中所扮演角色的重要性。 中医传统文献中无“心衰”之名，根据其临床特征，涉及中医“喘证”、“水肿”、 “心悸”、“怔忡”、“痰饮”、“心痹”等范畴。大多数研究认为，本病属本虚标实、虚实夹杂之证，以心之气阳虚衰为本，血脉瘀滞、水饮内停、痰浊不化为标 [5]。 二、CHF 的治疗 根据近年来国际上不少大规模、双盲、对照多中心实验结果，CHF 的治疗理念有了很大更新，已从改善血液动力学观点，进展到生物学调整的观点。传统的强心、利尿、扩血管的常规治疗理念正在逐步淡化，从短期的药理学措施改善症状，逐渐转变为长期的、修复性的策略[6]。 目前现代医学的治疗手段主要包括一般治疗（戒烟、戒酒、减肥、积极控制其它疾病、保持液体平衡、适度运动等）、药物治疗、非药物治疗（心脏 同步化治疗、植入性心律转复除颤器、心脏干细胞移植和外科手术治疗）、 基因治疗等。 治疗CHF 的传统药物主要包括利尿剂、ACEI 类、血管扩张剂、强心剂、心肌营养剂、钙通道阻滞剂等，目前药物治疗CHF 的新观点主要包括采用β 受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮拮抗剂(ALD)、胺碘酮、抗血小板及抗凝药物治疗、神经激素阻断剂、抗细胞因子、肾上腺髓质素、 他汀类药物等[7]。 外科治疗CHF 方面也取得了一定进展，其中突出的是心脏移植术和心肌成形术。 中医临床治疗方面近年来也积累了丰富的经验。虽然慢性心力衰竭的临床辨证分型治法不一，但总不离心衰本虚标实的病因病机，基本治法也多从益气、温阳、活血、利水入手。其中益气温阳、活血利水药物使用较多，并且取得了较理想的疗效[8-9]。 三、常用CHF 动物模型及评价 目前一般根据人发生CHF 的病理机制（即压力超负荷、容量超负荷、心肌收缩力下降等）制作 CHF 的动物模型。急性及慢性心力衰竭动物模型的制作方法大致相同，但模型用于实验的时间不同，分别在术后早期及术后晚期。 许多动物都可用于制作CHF 模型，如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫、犬、羊等。其中，大鼠、兔和犬是常用的动物。通常根据人发生CHF 的病理机制即压力超负荷、容量超负荷、心肌收缩力下降等制作 CHF 的动物模型。常用动物模型如下： 压力超负荷模型：如可通过缩窄主动脉[10]或肺动脉[11]、血管栓塞剂法造模。另外，慢性缺氧也可通过导致肺动脉高压引起右心压力超负荷。 容量超负荷模型：可通过腹主动脉-下腔静脉侧侧吻合术[12]、胸主动 脉-上腔静脉吻合术造模。也有人通过破坏房室瓣腱索或主动脉瓣、切除房间隔等方法造成血液返流或分流，前负荷加重，形成CHF 的动物模型。 减弱心肌收缩力模型：包括结扎或栓塞左冠状动脉致心肌缺血或梗塞法[13]、快速心室起搏法（使血流动力学发生严重紊乱）[14] 、药物法（使 用具损害心肌或负性肌力作用的药物如阿霉素、戊巴比妥钠等，造成心肌收缩力下降）等[15-16]。 中医病证结合动物模型的探索：冼绍祥[17]分别应用结扎冠状动脉和 羟基脲灌胃的方法建立了肾阳虚心力衰竭病证结合大鼠模型，并分别对模型的心力衰竭、肾阳虚证、病证结合方面进行评价。荣仔萍[18]采用皮下注射盐酸异丙肾上腺素并灌胃甲状腺素的方法制备热盛阴虚心力衰竭模型，并采用清营汤进行治疗。 上述动物模型中，压力超负荷模型适合研究压力负荷过度时心肌肥大的发 生，以及在向衰竭心肌转变过程中的形态、代谢改变，但腹主动脉缩窄模型 需时较长，有时不易产生心力衰