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FDA 警告信案例分析-常州凯普生物化学有限公司 摘要 本文结合２００８年初以来美国FDA 通报的被怀疑为使300 多名美国消费者致病的“肝素钠不良反应事件”相关调查以及 FDA 对常州凯普生物化工有限公司现场检查过后发布在FDA 官网上的缺陷信和警告信中的重要内容进行了回顾性的分析。其目的是使更多的人了解FDA 现场检查期间检察官所关注的控制点和控制所需要达到的程度， 共同面对FDA 加大对中国API 厂家控制后即将面临的压力。 “肝素钠不良反应事件”是指，根据美国药监局发布的消息，从2007 年 12 月中旬至 2008 年 1 月，美国百特公司连续接到报告称， 大约有 350 人在使用了该公司生产的肝素钠后，产生严重的过敏反应，其中四人已经死亡。 据外电报道，美国 FDA 经过调查后确认，百特公司生产的问题肝素钠的有效成分，来自中国江苏省常州凯普生物化学有限公司。由于人为失误以及信息技术系统缺陷等原因，美国 FDA 至事发前从未对其进行过常规审批前检查。 2008 年 2 月 11 日，美国FDA 向中国SFDA 通报了在美国使用肝素钠集中发生不良反应事件的信息，SFDA 予以了高度重视，与商务部、农业部、海关总署、工商总局、质检总局成立了部级协调工作小组，对相关企业进行联合调查，对药品进行平行检验，并通过各种方式与美国FDA 沟通信息和交换意见。 美国FDA 已派出的两名检查员于 2 月 20 日抵达常州，对常州凯普公司进行为期 5 天的现场检查。SFDA 派出观察员，配合了美方的检查工作。 FDA 缺陷信于 2 月 26 日开出 483 表。1、肝素钠USP 工艺中没有建立关键工艺步骤，也没有在恰当的特定步骤报告并且有效的去除杂质，如蛋白质，核苷，病毒，内毒素，细菌和重金属。年检报告也无法提供。肝素钠 USP 工艺验证报告所确定的生产规模增大和参数变更等并不能证明是为了去除某个原料残留所做出的改进。2、没有对肝 素钠USP 产品建立杂质概况，也没有在稳定性方案试验中评估降解产物。3、由于生产指令中不包含操作指南的描述，不包含实际的手工设置温度和时间，以及操作者没有记录观察报告比如用于计算的测量水平，所以肝素钠USP 工艺的生产指令不完善。4、对氮检测，蛋白质和总微生物数量这些肝素钠USP 和肝素钠粗品检测所用到的USP 检测方法执行方法确认试验来证明在实际使用条件下这些方法是适合 的。另外，缺少日常的***残留数量的释放性检测。5、失败批次的OOT（偏离正常趋势）调查分析被批准为完善的，但是并不能确定问题的原因。例如：对氮检测不合格的某个批次成品进行了返工，但是并没有发现更深层次的氮检测结果偏差调查（OOS）的结果。某些批次OOT 的调查执行了，但是并不知道是何原因导致了检测项目的不合格。6、06 年 8 月购入的某个厂家生产的包括那些不可接受厂房生产的物料在内的原料生产的肝素钠USP 产品并且销往美国。另外，06 年 3 月份以前的原料没有供应商的记录。7、用于最后一步的某个很大的，并且标识为“清洁过”的反应罐的内表面非常的毛糙，内表面上黏附着未知的物料，转向把手里还含着液体，当把手竖起来的时候这些液体就流进反应罐的底层里了。也没有书面程序显示这个反应罐被指定为特定的工艺步骤。在反应罐的外表面没有校验标示和容量标志的数据，没有对清洁方法进行验证。值得注意的地方是，设备清洁标签是用纸做的，复印后贴在各个设备上，在工艺室内环境下不能防水。8、由于原料样品各个容器之间转移，从生产加工部门退回物料的状况和数量等这些没有记录下来，所以原料存货记录是不完整的。对于需要冷藏的物料，存货数量，保存条件和退货日期都没有记录下来。9、生产区域内三废物料用车装载通过一扇门运输出去，然而物料流程却没有书面的程序，因而生产区域的物料流程是不充分的。10、生产于 07 年 5 月 25 日，之后一直盛装肝素钠 USP 产品的箔外袋，没有标签。11、没有报告或数据显示用于肝素钠 USP 批次包装袋的可浸出物得到了评估。 常州凯普分别于 2008 年 3 月 17 日和 4 月 15 日对FDA 缺陷信给 与了书面的回复。 FDA 评审了常州凯普 3 月 17 日和 4 月 15 日对FDA 缺陷信的整改回复，认为该公司的回复不能完全解释某些缺陷，其中上面列出来的第 1，2，4，6 和 7 条缺陷的回复没有得到批准，于４月２１日在 FDA 官方网站上发布公开了警告信。原文具体如下： 1、用于生产肝素钠USP 标准原料药的工艺步骤无法确保能够有效去除杂质。检查期间发现该厂没有对用于去除杂质的关键工艺步骤进行有效性的充分评估，也没有明确定义或控制关键工艺参数（缺陷1）。检查还发现没有对成品肝素钠建立杂质分布图（缺陷2）。厂家 483 回复在 02