第五章 消化系统药物.pptVIP

对布立马胺的评价： 在鼠，猫，狗体内，布立马胺对刺激胃酸分泌的组胺具有拮抗作用，人体静脉注射给药，由抗组胺引起的胃酸分泌作用，因此认为布立马胺在动物和人体中具有同样的作用。布立马胺最大的缺点是口服难以吸收。尽管它对H2受体有足够高的选择性，但它仍然缺乏作为一个药物所应有的拮抗强度 第三十页，共六十八页，2022年，8月28日 对布立马胺的结构改造 分析布立马胺拮抗活性低原因－可能于药效构象有关。 在生理pH条件下，布立马胺的咪唑环有三种互换形式，硫脲有三种主要平面构象，侧链有多种旋转构象，其中咪唑环的互变异构形式的影响极其重要。 阳离子形式、[1,4]异构体、[1,5]异构体 直接影响与受体的结合 组胺的主要存在形式： [1,4]异构体 80％ 布立马胺的主要存在形式：阳离子形式 40％ 改造方向：降低药物咪唑环的阳离子形式和[1,5]异构体 ， 第三十一页，共六十八页，2022年，8月28日 进一步的研究 研究认为，如果拮抗剂的活性形式主要是与组胺相同的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进一步的研究方向是通过R基和环上取代基的变化，增加[1，4]互变异构体的量。 提高R基侧链的供电子能力，可使咪唑环的电子密度增加，从而降低其阳离子形式。同时为了使与生物活性有关的性质如立体化学，脂水分配系数变动最小，选用次甲基的电子等排体硫（-S-)代替原侧链中的一个次甲基。于是，合成了硫代布立马胺（Thiaburimamide)。 环上5位供电基可进一步增加环上电子云密度，而且其对1位N的供电效应大于3位N，故可使[1,4]异构体稳定性增大 硫代布立马胺 布立马胺 组胺 Pka值 6.25 7.20 6.52 第三十二页，共六十八页，2022年，8月28日 得到甲硫咪脲 在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide)。 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用比布立马胺强5倍。活性强度和安全性都达到临床使用的要求。 第三十三页，共六十八页，2022年，8月28日 甲硫咪脲未能通过临床实验 甲硫米特（商品名）是在布立马胺结构的基础上改进后得到的，其体外抑制胃酸分泌的作用比布立马安大10倍。是一个有效的抑制剂，曾是用于治疗胃溃疡。 然而，在700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运行的粒细胞数量减少和病人感染），尽管停药后可以恢复，试验被迫停止。 第三十四页，共六十八页，2022年，8月28日 对甲硫咪特的结构研究 然而，所幸的是甲硫咪特所成生的粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团，于是转向于非硫脲结构的H2受体拮抗剂的研究。所采用的方法就是将甲硫咪特分子中硫脲（C=S）用电子等排体脲（C=O）来代替，但结果表明脲的衍生物活性太低。由于这类药物最初的研究是源自于胍类化合物，因此考虑用亚胺（C=NH）基团来代替，得到胍类化合物。有意思的是这些胍类化合物体外的的活性比甲硫米特低约20倍，但是无部分激动活性，而是纯拮抗作用。 第三十五页，共六十八页，2022年，8月28日 西米替丁（Cimetidine)的发现 引起这一结果的主要原因是来自于胍基比较强的碱性，对取代胍记基的进一步研究显示如果在胍基的亚胺基上引入吸电子基团，则可降低其碱性。氰基和硝基为强吸电子基，用他们取代胍可是胍得pKa值降低个14单位以上,其产物氰基胍(pKa-0.4)和硝基胍（pKa-0.9)的电离常数与硫脲（pKa-1.2)的接近。根据这些事实，合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物，发现它们均具有很强拮抗活性，其中，氰基胍活性比甲硫米特强，人们把它命名为西米替丁。 第三十六页，共六十八页，2022年，8月28日 西咪替丁的成功 研究获得成功，西米替丁成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。 1976年在英国率先上市。 西米替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。 刚上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物 Jame W. Black；Gertrude B. Elion; George H. Hitchings因此于1988年获得诺贝尔生理医学奖。 第三十七页，共六十八页，2022年，8月28日 1988年诺贝尔生理医学奖摘录 However, the research work carried out by Black,Elion and Hitchings has ha