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细胞治疗移植复发三第1页/共43页第2页/共43页 前 言 异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是目前治愈急性白血病的主要方法。移植后复发是影响患者存活的主要障碍之一。 移植后复发的治疗手段主要有二次移植和DLI（供者淋巴细胞输注）、停用免疫抑制剂和应用细胞因子等方式。 第3页/共43页 二次移植风险高，25%-50%的患者死于感染、急性GVHD等治疗相关并发症，且二次移植后复发率亦高达40-60%，两年无病存活仅12%-21%。 DLI后GVHD总发生率为60%，其中40%Ⅱ、Ⅲ度aGVHD，20%左右Ⅲ、ⅣcGVHD。 迫切需要找到一种新的方法来改善其生存第4页/共43页 免疫治疗的发展，使其逐渐成为白血病患者造血干细胞移植后复发的治疗手段之一。 我们中心应用细胞免疫治疗急性非淋巴细胞白血病自体骨髓移植患者的结果表明5 年生存率为75% ,非细胞治疗组5年生存率为45%，细胞组在累计生存率上明显优于非细胞治疗组。第5页/共43页细胞免疫治疗大致分为两类： 一是疫苗治疗，即输注可在体内刺激抗白血病活性的细胞，如树突状细胞（DC）相关肿瘤疫苗等； 二是过继性细胞免疫治疗，即输注有内在抗白血病活性的免疫效应细胞，如细胞因子诱导杀伤（CIK）细胞、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等。第6页/共43页 DC：树突状细胞，抗原提呈细胞 免疫反应的关键“决策细胞” 增强针对肿瘤抗原免疫反应的理想靶点 目前全球已有3支DC肿瘤疫苗获标准第7页/共43页DC已由实验室走向临床DC临床反应仍有限：成熟度，临床反应，外源性负载的表位数较少等。 基因修饰DC：表达肿瘤抗原，增强免疫反应的刺激因子、细胞因子，下调免疫负调控分子。未来发展的一个重要方向第8页/共43页基因修饰DC的优势 无MHC限制性 提供更多的抗原表位 保证持久的抗原表达 胞内抗原加工的抗原提呈更有效 表达外源基因的病毒载体能刺激和激活DC 避免正常抗原负载可能存在的自身免疫反应Shurin MR, et al. New York: Springer. 2009.第9页/共43页T细胞激活（3种信号）第10页/共43页基因修饰DC策略 导入编码肿瘤抗原基因或表达抗原的mRNA 导入编码免疫刺激分子、细胞因子、趋化因子、抗 凋亡分子和其他增强DC功能因子的基因Kikuchi T. Tohoku J Exp Med. 2006.第11页/共43页修饰方法与靶分子选择Shurin MR, et al. Expert Opin Biol Ther. 2010.第12页/共43页第13页/共43页Boudreau JE, et al. Mol Ther. 2011.第14页/共43页基因修饰DC临床结果第15页/共43页Sipuleucel-T（美国，Dendreon）Sipuleucel-T利用DC负载PAP和GM-CSF的融合蛋白，这提示DC疫苗联合细胞因子可能改进治疗结果。第16页/共43页AGS-003（美国，Argos Therapeutics） 转移性肾细胞癌 自体肿瘤来源mRNA+合成的CD40L RNA第17页/共43页3期试验方案第18页/共43页病毒载体系统的优缺点Kikuchi T. Tohoku J Exp Med. 2006.第19页/共43页载体对DC生物学影响Ribas A. Curr Gene Ther. 2005.第20页/共43页 最近研究发现，APA分子（antigen presentation attenuators）为抗原呈递细胞内控制信号传导通路的关键性抑制因子，阻止了有效的抗自身肿瘤抗原的免疫反应。 SOCS1（suppressor of cytokine signaling 1）是APA中最关键性抑制因子之一。因此我们在常规采用细胞因子促进DC细胞成熟的基础上，加上了针对APA的小干扰RNA以特异性阻断其基因功能；加上特异性的肿瘤相关抗原（Survivin和muc1）负载，诱导的DC细胞与T细胞具有成熟度更高、功能与特异性更强的显著优点。第21页/共43页FlagellinSurvivinMuc1SOCS1提高DC抗原呈递能力及肿瘤特异性CTL效应Ad5中试放大急毒试验安全性评价试验人体细胞试验第22页/共43页细胞免疫治疗的优点体外活化、扩增和修饰免疫细胞可选择性的控制其GVL；增殖速度快、杀伤活性高、副作用小等优点；体外培养绕过了体内免疫系统中复杂的负调控系统的影响，活性更强；输注免疫细胞可避免由于应用大剂量的某些细胞因子引起的毒副反应。 第23页/共43页面 临 的 问 题为使制备的免疫细胞具有更好的GVL效应，体外扩增技术尚需进一步研究和完善；治疗方法尚不完善, 对于治疗时机、剂量、疗程、给药方法、挑选合适的佐剂及如何克服肿瘤