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第1页/共30页地二十三章肾素血管紧张素第2页/共30页肝细胞血管紧张素原激肽原肾小球旁器颗粒细胞肾素AngⅠ 缓激肽糜蛋白酶 (心、血管) ACE 失活肽AngⅡ AT1AT2收缩血管+醛固酮分泌促细胞增殖释放NO，对抗AT1第3页/共30页肾素↑Renin 分泌的调控 交感N张力：＋肾小球旁器β1肾内压力感受器：血压↓致密斑机制：NaCl ↓化学与药物因素：ACEI、NO、PG细胞内cAMP机制： cAMP↑Ca2＋ ↓第4页/共30页ATPAC（＋）肾素↑AMPcAMP↑PDE(－)5’－AMP第5页/共30页 血管紧张素转化酶（ACE） （激肽酶Ⅱ）细胞型：细胞膜表面，调节血压血浆型：体液，可溶ACE底物：AngI、缓激肽第6页/共30页血管紧张素原肾素AngⅠ失活肽糜蛋白酶 (心肺)肽链内切酶 ACE 缓激肽Ang（1-7）AngⅡ ACE B2-R失活肽AT1NO PGAT2AT1血管舒张促交感释NA 血管舒张抗增殖抗增殖血管收缩凋亡细胞增殖AT及其受体醛固酮↑第7页/共30页肾素－血管紧张素系统功能正性肌力正性频率心肌肥厚和重构1.对血管、血压影响2.对心脏影响3.对肾脏影响直接收缩易化交感神经冲动传递促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺 血管平滑肌细胞增生肥大第8页/共30页血管紧张素原肾素失活肽ACEIAngⅠ糜蛋白酶 (心肺) ACE 缓激肽AngⅡAT 1受体阻断药（AT1）NO 、PG促交感神经释NA血管舒张血管收缩醛固酮↑血压下降细胞增殖第9页/共30页第二节血管紧张素转化酶抑制药angiotensin converting enzyme inhibitorACEI第10页/共30页ACEI与ACE的作用点第11页/共30页活性药与前药（prodrug）巯基（-SH）：卡托普利羧基（-COOH）：依那普利依那普利酸磷酸基（POO-）：福辛普利福辛普利酸第12页/共30页血管紧张素原肾素失活肽ACEIAngⅠ糜蛋白酶 (心肺) ACE 缓激肽AngⅡ（AT1）NO 、PGI2促交感神经释NA血管舒张血管收缩醛固酮↑血压下降细胞增殖第13页/共30页药理作用1、阻止AngⅡ的生成及其作用AngⅡ心血管肥大增生醛固酮↑血管收缩促交感神经释NA髓质释放AD第14页/共30页2、保存缓激肽的活性+PLC→ IP3 →[Ca2+]i↑缓激肽＋＋PLA2 → PGI2 ↑B2受体+NO合成酶→ NO ↑舒张血管、降低血压、抗血小板聚集及抗心血管细胞肥大增生重构第15页/共30页3、保护血管内皮细胞与抗A粥样硬化作用4、抗心肌缺血与心肌保护作用5、↑糖尿病及高血压患者对胰岛素的敏感性6、阻止心血管病理性重构第16页/共30页临床应用1.高血压－伴CHF、糖尿病、肾病首选①可预防和逆转心血管重构，保护心血管②长期应用≠电解质紊乱和脂质代谢障碍③ ≠反射性心率增快④可降低糖尿病肾病者肾小球损害第17页/共30页2、治疗CHF与心肌梗死a.缓解或消除CHF症状，延长寿命b.改善血流动力学变化及左室功能，↑ 运动耐力c.逆转左室肥厚d.降低病死率3、治疗糖尿病性肾病和其他肾病舒张肾出球小动脉第18页/共30页不良反应1、首剂低血压F高ACEI多见。卡托普利（3.3%）2、咳嗽－－无痰干咳(交叉）缓激肽、前列腺素、P物质在肺内蓄积3、高血钾醛固酮减少第19页/共30页4、低血糖胰岛素增敏5、肾功损伤肾A阻塞、硬化→双侧病变舒张出球小A，↓肾灌注压↓肾滤过率、 ↓肾功能致畸、亲脂性强者从乳汁分泌6、妊娠与哺乳7、血管神经性水肿缓激肽8、含-SH：味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏（≠交叉）第20页/共30页卡托普利1st用于临床的ACEI第21页/共30页1.降压作用起效快2.-SH基团有自由基清除作用3.毒性小，耐受性良好4.治疗高血压、CHF、心梗、糖尿病性肾病卡托普利第22页/共30页不良反应抑制ACE有关低血压、咳嗽、高血钾、血管神经性水肿、肾功能受损、血锌降低与抑制ACE无关味觉异常、肝功能障碍第23页/共30页表23－1 ACEI作用比较药 物特 点依那普利前药，≠SH，10卡，作用慢赖诺普利与ACE结合牢固，作用持久强苯那普利前药，消除呈双相，作用持久强福辛普利前药，√POO-，亲脂性强，心脑持久强，肝肾双通道排泄第24页/共30页第三节血管紧张素II受体（AT1受体）拮抗药作用特点在受体水平上阻断RAS，作用专一安全性高第25页/共30页基本药理作用与应用↓ AngⅡ收缩血管、↓醛固酮 →降压、 ↓心脏负荷、防治心血管重构阻断AT1反馈↑肾素→AngⅡ浓度↑→激动AT2第26页/共30页与ACEI相比的优点 1.选择性强，不影响缓激肽系统 2.不良反应少：无咳嗽,无血管神经性水肿 3.对AngⅡ拮抗更完全 4.反馈性引起