HIV蛋白酶抑制剂的设计.pptxVIP

HIV蛋白酶抑制剂的设计第1页/共32页第2页/共32页Catalog?introduction?The pathogenesis of AIDS?HIV-PR inhibitors biological function?Research and development?第3页/共32页Introduction 艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS），是人类因为感染人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）后导致免疫缺陷，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡的综合征。 目前，艾滋病已成为严重威胁世界人民健康的公共卫生问题。1983年，人类首次发现HIV。目前，艾滋病已经从一种致死性疾病变为一种可控的慢性病。第4页/共32页Introduction 现HIV分为HIV-1和HIV-2，主要流行的为HIV-1。HIV-1为直径约100~120nm球形颗粒，由核心和包膜两部分组成。核心包括两条单股RNA链、核心结构蛋白和病毒复制所必须的酶类，含有逆转录酶、整合酶和蛋白酶。 HIV含群抗原基因（gag）、聚合酶基因（pol）和包膜基因（env）等结构基因。第5页/共32页第6页/共32页第7页/共32页艾滋病毒的出芽繁殖产生包膜第8页/共32页第9页/共32页Pathogenesis HIV作用的靶细胞是CD4+T细胞，巨噬细胞及单核细胞。其致病机理概括来说就是通过病毒颗粒的不断复制而造成CD4+T细胞的大量破坏，从而破坏免疫平衡造成免疫缺陷，从而引起机会感染和恶性肿瘤的发生。 第10页/共32页(一) 病毒感染过程1.原发感染HIV需借助于易感细胞表面的受体进入细胞，包括第一受体和第二受体。HIV进入人体后，在24—48小时内到达局部淋巴结，约5天左右在外周血中可以检测到病毒成份。继而产生病毒血症，导致急性感染。2.HIV在人体细胞内的感染过程吸附及穿入：HIV-1感染人体后，选择性的吸附于靶细胞的CD4受体上，在辅助受体的帮助下进入宿主细胞。经环化及整合、转录及翻译、装配、成熟及出芽，形成成熟的病毒颗粒。第11页/共32页（二）体内抗HIV免疫反应 抗HIV免疫反应包括特异性免疫和非特异性免疫反应，以特异性免疫反应为主。包括特异性体液免疫和特异性细胞免疫，人体免疫系统主要通过针对HIV蛋白的各种特异性抗体、特异性CD4+ T淋巴细胞免疫反应和CTL直接或分泌各种细胞因子(如肿瘤坏死因子,干扰素等)，抑制病毒复制。第12页/共32页（三）发病机制1.CD 4+ T淋巴细胞数量减少急性感染期 潜伏期 有病状期 2.CD4+ T淋巴细胞功能障碍 主要表现为T辅助细胞1(Th1)细胞被T辅助细胞2(Th2)细胞代替、抗原递呈细胞功能受损、白细胞介素-2产生减少和对抗原反应活化能力丧失，使HIV/AIDS病人易发生各种感染。第13页/共32页（三）发病机制3.异常免疫激活 HIV感染后，CD4+、CD8+ T淋巴细胞表达CD69、 CD38和HLA-DR等免疫激活标志物水平异常的升高。4.免疫能力缺陷 免疫能力缺陷引起机会感染和恶性肿瘤的发生。 第14页/共32页HIV-1 蛋白酶HIV-1蛋白酶晶体的三维结构是一个对称的同质二聚体, 每一条肽链由99个氨基酸组成, 单体相对分子质量约为12000, 每条单体都含有特异的口片层、β转角及伸展的多肽链结构。2个柔软的富含甘氨酸的口发卡结构和2个天冬氨酸一苏氨酸一甘氨酸一一片段构成了其活性中心。第15页/共32页HIV蛋白酶晶体结构第16页/共32页HIV-PR inhibitors biological functionHIV-1蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶，在病毒复制过程中主要作用是将gag和gag-pol基因产物裂解成病毒成熟所需要的结构蛋白（基质、壳、核壳）和酶类（蛋白酶、整合酶、逆转录酶）。HIV蛋白酶抑制剂抑制该酶的活性，使HIV不能进一步的成熟和复制，使病毒不能正常装配，同时使其失去侵染能力，故HIV蛋白酶特异性抑制剂是治疗艾滋病的重要途径。第17页/共32页第18页/共32页HIV抑制剂?拟肽类蛋白抑制剂 沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦等缺点：口服性不好，耐药性差?非肽类蛋白抑制剂 二氢吡喃酮类 环脲类第19页/共32页 计算机药物辅助设计两个重要的研究对象就是受体和配体，本质是受体与配体结合，在氢键，C...H等一系列作用力进行相互作用下，考虑受体、配体的理化性质，药物在体内代谢等，利用一系列软件和计算和打分工具，对于取代官能团结构进行替换和修饰，最终获得最优修饰构象及最低能量的药物分子。第20页/共32页第21页/共32页基于靶点