非甾体抗炎药NSAIDs实习.pptxVIP

第1页/共34页非甾体抗炎药NSAIDs实习第2页/共34页非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)研究进展第3页/共34页NSAID发展简史古希腊、罗马用柳书皮叶等1860年 合成水杨酸1899年 阿司匹林--划时代的标记1950年 保泰松—严重的骨髓及肝毒性1960年 消炎痛1970年 布洛芬、双氯芬酸、奈普生、 炎痛喜康1980年 奇诺力、阿西美辛1990年 奈善酮、meloxiucan. Nicesnlide. Cox-2抑制剂第4页/共34页NSAID 分类依照化学结构分类第5页/共34页NSAID的作用镇痛抗炎解热降低血小板功能第6页/共34页NSAID的适应症各种关节炎非关节风湿病（1/10的人会患病）牙痛经痛胆、肾绞痛运动性挫伤术后疼痛发热ALEHEIMER（老年痴呆）心脑血管栓塞 第7页/共34页NSAID的副作用上消化道出血（溃疡在15-30%）肝毒性肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）血液系统损害过敏性损害神经系统损害第8页/共34页胃肠道毒性胃肠道出血在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的12~15%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成第9页/共34页减低GI副反应方法肠溶片缓释片肠溶微粒胶囊前体药复方剂型选择性COX-2抑制剂栓剂第10页/共34页作用机制: 现在使用的NSAID花生四烯酸现有的NSAID{抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性环氧化酶X前列腺素维护肾及血小板功能炎症、疼痛保护胃、十二指肠粘膜第11页/共34页环氧化酶-2 (COX-2) 的发现发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加Fu et al, 1990糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性Masferrer et al, 1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX第12页/共34页环氧化酶-2 (COX-2) 的发现假说：COX 存在两种异构体Needleman, 1990基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症)克隆出诱导型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992COX-2 表现为:60% 与羊的 COX (COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-)用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996确定 COX-1 和 COX-2 构效关系Kurumbail et al 1996设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)第13页/共34页抗炎药的新目标: COX-2 花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)(--)前列腺素前列腺素NSAIDs非甾体抗炎药 发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞胃 肠道 肾 血 小 板第14页/共34页抗炎药的新目标: COX-2糖皮质激素 (封闭mRNA的表达) 花生四烯酸(--)COX-1(基本的)COX-2(诱导的)COX-2特异性抑制剂X(--)前列腺素前列腺素NSAIDs非甾体抗炎药 发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞胃 肠道 肾 血 小 板第15页/共34页理论COX-2 特异性抑制剂(CSI)将具有抗炎、镇痛等疗效，而没有NSAID诱发的副作用* CSI = COX-2 Specific Inhibitor第16页/共34页COX-1 和 COX-2 的结构COX-1COX-2C-端 活性 片断 C-端 活性 片断523 位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine)让亲水的 “侧袋”可以 形成 疏水“通道” 疏水“通道”523 位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine) 将 亲水的“侧袋”“封闭” 在 120 位置的 精氨酸 (Arginine)亲水的 “侧袋” N-端 N-端 在 120 位置的 精氨酸 (Arginine)Adapted from Kurumbail et al, 1996第17页/共34页COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的产生C