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药物基因检测第1页/共44页 1药物基因组学的概念2北京精准医学服务平台3药物基因检测应用示例4 总结目录第2页/共44页 1药物基因组学的概念第3页/共44页 药物治疗效果的差异性 相同病症相同治疗药物相同剂量毒副反应治疗作用不起药效常见临床药物治疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症等 60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 50%抗肿瘤药物 24%药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释第4页/共44页 药物基因组学药物基因组学是“药物反应”的基因组学，以药物遗传多态性为基础，从基因组整体角度研究药物与遗传的关系，主要以药物效应和安全性为目标，研究各种基因突变与药效与安全性之间的关系，其目的是建立基于评价疾病易感性和选择药物治疗方案的个体化患者特征的遗传变异标志。药代动力学：研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄规律（确定给药剂量和间隔时间的依据)。药效动力学：研究药物对机体的作用、作用规律和作用机制。精准治疗：从基因组出发，研究药物与基因组结构之间的关系，指导临床用药，达到个体化治疗目标。第5页/共44页 59%药物不良反应与基因变异相关。JAMA, 2001; 286: 2270-2279药物疗效和毒性的个体差异基因检测基因变异 (单核苷酸多态性-SNP ）药物代谢酶药物转运体药物靶点药代动力学药效动力学第6页/共44页 数据库支持 PharmGKB第7页/共44页 临床药物基因组学实施联盟第8页/共44页 现状 至2017年4月5日，各国基因相关药物达251个 美国223个，欧盟92个，日本53个，加拿大109个第9页/共44页 现状我国2012版临床药学重点专科评分标准中，均要求三甲医院开展基于药物基因检测的个体化药学服务。 SFDA已经更改很多药品的说明书，除了靶向药物以外，普通化学药物，如得理多（卡马西平）等，已经在说明书中明确标示：HLA-B 1502基因阳性者，禁止使用卡马西平。第10页/共44页 现状第11页/共44页 现状第12页/共44页 广东省现状2017年广东省高水平医院建设标准中，在药学部的服务能力评分指标中明确提出：用药相关基因检测人数≥600，品种数≥6，基因个体化治疗方案设计例数≥300。第13页/共44页 第14页/共44页 广东省药学会设立精准用药研究基金第15页/共44页 2北京精准医学服务平台第16页/共44页 检测原理A寡核苷酸探针：3’端接有荧光素（红圈），5’端接有淬灭基团（红点）未杂交时，成自身环状，不发出荧光。35Q+A35=T模板G有特异核酸SNP位点的模板杂交后，探针打开，淬灭基团远离荧光素，发出荧光第17页/共44页 检测原理由于测序探针是荧光素标记的，利用荧光检测设备即可直接检测杂交染色的结果，荧光检测仪高灵敏地捕捉杂交测序荧光信号的变化，从而完成目标序列的精准检测，由此形成了新一代杂交测序，即数字荧光分析杂交/原位杂交荧光染色脱氧核糖核酸测序（简称“数字荧光分子杂交/杂交测序技术”）体系。该技术要求更多的模板核酸（要求不低于10000拷贝）才能完成测序，但不需要通过PCR环节。第18页/共44页 临床基因检测技术对比探针杂交采集标本提取基因组DNA/RNAPCR扩增显色/扫描电泳检测纯化PCR产物基因芯片焦磷酸测序双脱氧标记毛细管电泳焦磷酸测序双脱氧测序、SangerRT-PCR实时荧光PCR血液标本白细胞染色体核型分析或杂交测序（系统自动完成）数字荧光分子杂交和杂交测序出现污染的高风险环节 低风险环节避开PCR环节，前处理简单 * 金标准第19页/共44页 荧光分子杂交独特优势1.不怕污染:少量的异源DNA污染的信号很低，不会影响测序准确性。例如500拷贝的异源DNA污染，在PCR扩增中绝对是灾难级的，但在杂交测序中，异源信号的强度不到总信号强度的10%，则可以作为本底信号而被消除；2.简便：杂交测序没有繁琐的标本DNA提取和PCR扩增产物提取环节，将临床标本简单处理即可进行杂交测序，因此测序速度非常快，从拿到临床标本算起，约3小时即由检测仪自动报告测序结果。第20页/共44页 准确性该技术初期对进行方法学准确性验证。与Sanger法进行比较，一致性为99%。第21页/共44页 可检测药物：心脑血管科：氯吡格雷、阿司匹林、华法林、他汀类、硝酸甘油、ACE-I类、美托洛尔、叶酸、卡马西平、苯妥因等。肿瘤科：嘧啶类、铂类、紫杉醇、伊立替康、他莫昔芬、甲氨蝶呤等。心理科：氯氮卓、氯氮平、奥氮平、氟西汀、文拉法辛、西酞普兰、阿米替林、依地普仑等。消化科：PPI类、环孢素A、硫唑嘌呤、呋塞米和螺内酯等。呼吸科：吸入性糖皮质激素、短/长效β受体激动剂、伏立康唑等。内分泌科：磺脲