cmet在肺小细胞肺癌中应用.pptxVIP

cmet在肺小细胞肺癌中应用第1页/共36页第2页/共36页大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用第3页/共36页结构与功能位于人类7号染色体长臂（7q31）；肝细胞生长因子(HGF)的受体；具有酪氨酸激酶活性；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；第4页/共36页结构与功能α，β亚基组成的异二聚体胞外域，跨膜区，胞内区 三个部位组成第5页/共36页原发性扩增比例第6页/共36页EGFR-TKI获得性耐药机制不明~15-20%旁路激活~20%EGFR 靶基因改变~60%Nature review, Clinical Oncology Augest,2014第7页/共36页总结位于人类7号染色体长臂（7q31）；α，β亚基组成的异二聚体；肝细胞生长因子(HGF)的受体；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；第8页/共36页大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用第9页/共36页HGF/c-Met信号通路第10页/共36页HGF/c-Met信号通路基因重排，激活突变，扩增蛋白过表达蛋白的异常持续活化第11页/共36页HGF/c-Met信号通路第12页/共36页HGF/c-Met信号通路第13页/共36页Abstract：9021携带MET外显子14改变的不同组织学类型的298例肺癌基因组综合分析Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2016 Abstract 9021. 第14页/共36页多样的METex14外显子改变在非小细胞肺癌患者中发生率约2.7%，且不论年龄包括老年患者及所有组织类型METex14改变最常见于腺鳞癌（8.2%）和肺肉瘤样癌（7.7%）METex14改变中约15%患者出现MET扩增Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2014 Abstract 9021. 第15页/共36页总结基因重排，激活突变，扩增；蛋白过表达；蛋白的异常持续活化；在低分化腺癌中表达量升高；与EGFR-TKI获得性耐药相关；第16页/共36页大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用第17页/共36页抑制剂在临床中的应用单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂第18页/共36页抑制剂在临床中的应用第19页/共36页抑制剂在临床中的应用第20页/共36页capmatinib (INC280)Abstract 9020capmatinib (INC280) 联合吉非替尼在EGFR敏感突变/cMET+NSCLC患者中一项单臂Ib/II期研究：II期临床研究结果报告第21页/共36页capmatinib (INC280)INC280是高选择性cMET抑制剂，其联合EGFR-TKIs在EGFR敏感突变/ cMET+NSCLC患者中显示了临床前和初步临床活性。本研究是评估INC280 联合吉非替尼在经吉非替尼/厄罗替尼/阿法替尼治疗进展后的EGFR敏感突变合并cMET+ NSCLC患者中Ib/II期临床研究(NC。此次报告II期剂量扩展阶段临床研究数据。第22页/共36页研究设计Ib/II期、单臂、开放、多中心临床研究主要入组标准：19/21 EGFR突变EGFR TKI 治疗后PDcMET特异性表达 - FISH：cMET GCN ≥5； 或IHC：50% 肿瘤细胞 2+/3+- 50%肿瘤细胞 IHC 3+ 或 (IHC 2+ 并 cMET GCN ≥5), - 50% 肿瘤细胞 IHC 3+ 或 cMET GCN ≥4 (ECOG PS) ≤2主要排除标准：EGFR T790M既往cMET抑制剂治疗或HGF靶向治疗症状性的CNS，或需要增加激素剂量控制症状 Phase Ib （N=61）剂量递增 7 cohorts capmatinib 100–600 mg QD + gefitinib 250 mg QD or capmatinib 200–600 mg BID + gefitinib 250 mg QD Phase II （N=100）剂量扩展 capmatinib 400 mg BID + gefitinib 250 mg QD MTDor RP2D of capmatinib 主要终点( II期 )：ORR次要终点( II期 ) : OS、 DoR、PFS 、AE、PK第23页/共36页capmatinib (INC280)?EGFR+（exon19del/L858R，无T790M）曾接受过EGFR TKI治疗耐药后cMET+（免疫组化3+, 或免疫组化2+且基因拷贝数[GCN] ≥ 5）83名患者。Ⅱ期推荐剂量为INC280/400mg（BID）+吉非替尼/250mg（QD）。第24页/共36页研究结果总