生物制剂在肾病综合征中的应用和思考.pptxVIP

生物制剂在肾病综合征中的应用和思考姓名：单位：肾病综合征主要病理类型成人NS中三种主要病理类型的相对患病率分别为：MN 30%-40%；FSGS 20%-30%；MCD 10%-15%原发性肾病综合征继发性肾病综合征微小病变性肾病局灶节段性肾小球硬化非IgA型系膜增生性肾小球肾炎lgA肾病膜性肾病膜增生性肾小球肾炎C3肾小球肾炎，致密物沉积病和“特发性”免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎狼疮肾炎糖尿病肾病乙型肝炎病毒相关性肾炎过敏性紫癜肾炎肾淀粉样变性骨髓瘤性肾病淋巴瘤或实体肿瘤性肾病药物或感染引起的肾病综合征免疫抑制剂在肾综患者的应用现状传统免疫抑制剂的缺点糖皮质激素：引起感染、败血症、缺血性坏死等并发症的严重副反应；烷化剂：副作用较明显，如骨髓抑制、感染、不孕等；环磷酰胺：容易导致感染和肿瘤；钙调磷酸酶抑制剂（CNI）：复发率高、长期治疗肾毒性；霉酚酸脂、他克莫司等新兴生物制剂的出现使部分肾病患者预后得到改善，不良反应较CTX小，但仍有部分难治性患者疗效不佳或者无应答。1.Kidney Int, 2004; 66:1199-205.2.JASN, 2014; 25:150. Nephron Clin Pract生物制剂治疗肾小球疾病细胞因子及其受体：IL-10，IL-4，anti-IL-2R（舒莱、赛尼哌）生物制剂融合蛋白质：球蛋白类抗体类：CD20单抗（美罗华），选择性T细胞共刺激因子阻断剂（abatacept），Eculizumab等生物制剂的命名方法：-cept：表示受体与人源lgG1的Fc段融合-mab：表示单克隆抗体-ximab：表示嵌合型单抗-zumab：表示人源化单抗-umab：表示全人源化单抗Yeo SC, Liew A. Nephrology 2015; 20:767-787.B细胞定向治疗靶点B细胞定向治疗包括：使用针对B细胞表面标记物CD20、CD22、CD52或CD19的单克隆抗体，导致B细胞的耗蝎或活化减弱抑制B细胞生长因子与其细胞表面受体的结合，导致细胞增殖和存活率降低，这些治疗的分子靶点包括B细胞激活因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）及B细胞成熟抗原（BCMA）Nat Rev Nephrol; 2019 Jan; 15(1):11-26.细胞因子治疗靶点Nat Rev Rheumatol; 2019 Nov; 15(11):645-656.补体抑制剂OMS721:MBL相关丝氨酸酶抑制剂1.J Invest Dermatol. 2018 Feb; 138(2):246-248.2.J Am Nephrol. 2015 Jul; 26(7):1503-1512.3.Front Immunol. 2019 Mar 19;10-504.生物制剂在肾病综合征中的运用B细胞定向治疗靶点：抗CD20单克隆抗体－利妥昔单抗抗CD20单克隆抗体－奥法木单抗BLyS/BAFF抑制剂－贝利尤单抗补体抑制剂：补体C5的单克隆抗体－依库丽单抗B细胞因子抑制剂－LNP023靶向CD20的单克隆抗体：利妥昔单抗利妥昔单抗（RTX）为人鼠嵌合型单克隆抗体，与CD20抗原特异性结合，通过抗体依赖和补体依赖的细胞毒作用，诱导B淋巴细胞凋亡；安全性较好，可以避免类固醇和其他免疫抑制剂的不良反应。RTX在原发性肾病综合征中使用推荐2020-KDIGO临床实践指南1膜性肾病局灶节段肾小球硬化膜增生性肾炎微小病变肾病无推荐等级。钙调神经磷酸酶抑制剂不耐受或有禁忌症的激素抵抗性原发性FSGS可选择利妥昔单抗治疗5.3.1.1推荐使用环磷酰胺、利妥昔单抗、钙调神经磷酸酶抑制剂或霉酚酸类似物（MPAA）治疗频繁复发/皮质类固醇依赖性MCD，与单独或不使用强的松相比（1C）3.3.1对于有MN和至少一个疾病进展危险因素的患者，建议使用利妥昔单抗或环磷酰胺和类固醇治疗6个月，或以他克莫司为基础的治疗至少6个月，治疗方案的选择取决于风险评估（1B）无推荐234CD20单抗（利妥昔单抗）治疗膜性肾病作用机制发病机制免疫效应GBM上PLA2R、THSD7A、NEP等抗原Anti-PLA2R等抗体上皮下免疫复合物形成B细胞：产生PLA2R抗体等多种可能引起MN的循环抗体T细胞：刺激并强化B细胞的抗体产生效应GEMRITUX研究：利妥昔单抗治疗中高风险PMN纳入标准：18岁确诊PMN尿蛋白排泄率≥3.5g/d或尿蛋白与肌酐比值≥3500mg/g至少6个月Alb30g/L eGFR 30ml/min/1.73m2排除标准：继发性MN哺乳或怀孕活动性感染近3个月有免反抑制剂治疗史HBV血清学包括HBsAg以及 HBsAb和HBcAb阳性。活动性HBV和既往有HBV感染但无 HBsAb该研究将患者随机分为两组，一组使用常规治疗NIAT（n=38），另