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单基因遗传病二第1页/共57页 前言先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷（或遗传性酶病（hereditary enzymopathy）。 首先提出“先天性代谢缺陷”概念的Garrod第2页/共57页 先天性代谢缺陷的共同规律  酶缺陷与酶活性 底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质 临床表型与酶缺陷第3页/共57页 先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病 药物代谢遗传病 ……第4页/共57页 糖代谢障碍半乳糖血症（galactosemia） 遗传学 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000 。第5页/共57页 第6页/共57页 发病机制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。第7页/共57页 临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。第8页/共57页 半乳糖血症第9页/共57页 第10页/共57页 诊断实验室检查测定酶活性血和尿中半乳糖浓度红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量第11页/共57页 预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。 新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。 第12页/共57页 蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）遗传学 X连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。第13页/共57页 发病机制 G6PD6-p-glucose GSH G6PD缺陷，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白β链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。 蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。第14页/共57页 临床表现 常见于10岁以下小儿，1—5岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后1—2天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后1—2天内就会死亡。 第15页/共57页 糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD）遗传学 糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为Ⅰ～Ⅷ型，多数为常染色体隐性遗传，以Ⅰ型为最常见。第16页/共57页 糖原贮积症的几种类型病 名OMIM缺陷的酶基因定位症 状GSD 0240600肝糖原合酶AR,12p12.2GSD Ⅰa232200葡萄糖-6-磷酸酶AR, 17q21低血糖血症GSD Ⅰb232220微体葡萄糖-6-磷酸转运AR, 11q23巨舌，肌张力减退GSD Ⅰc232240微体磷酸吡咯转运AR, 11q23GSD Ⅱ232300α-1，4-葡糖苷酶AR, 17q25.2GSD Ⅱb300257α-1，4-葡糖苷酶XR, Xq24GSD Ⅲ232400淀粉-1，6-葡糖苷酶AR, 1p21与I型相似GSD Ⅳ232500淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶AR, 3p12肝脾肿大，肝硬化GSD Ⅴ232600肌磷酸化酶AR, 11q13肌无力，肌痉挛GSD Ⅵ232700肝磷酸化酶AR, 14q21低血糖症生长迟缓GSD Ⅶ232800肌磷酸果糖激酶AR, 12q13.3肌痉挛肌无力肌痛GSD Ⅷ306000磷酸化酶激酶XR, Xp22.2轻型低血糖症白内障GSD Ⅸ