华法林基因型与临床用药.pptxVIP

华法林基因型与临床用药第1页/共36页 华法林简介 华法林（warfarin）是最常用的治疗和预防血栓栓塞性疾病的口服抗凝药物，全球有数百万患者在使用华法林。临床上对于华法林抗凝疗效的判定，是以凝血酶原时间国际标准化比值（PT-INR，简称INR）为标准。不同疾病有不同的目标INR值范围，即治疗窗。虽然华法林的疗效明确，但是由于其剂量范围（治疗窗）窄、个体剂量变异大，华法林的剂量调整尤为困难。华法林应用不当是美国食品药品监督管理局（FDA）最常见的不良事件之一，也是急诊室就诊的最常见原因之一。如何尽快确定华法林剂量，缩短调整周期，避免或减少出血、栓塞等严重并发症，一直以来是安全合理使用华法林的重点和难点。影响华法林剂量的因素众多，其中遗传因素作用尤为突出。第2页/共36页 治疗效果出血风险华法林使用的问题治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL；个体化差异大；药物起效和失效缓慢；需要频繁调整药物剂量：凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）国际标准化比值 (INR)INR = (patient PT/mean normal PT)ISI INR 2.0 ~ 3.0需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。确定华法林剂量需要数周时间，而不良事件高发期在30-60天！第3页/共36页 INR最佳范围INR 临床事件抗凝出血↑药物↓药物2.0 to 3.0治疗窗4第4页/共36页 基因型相关指南 影响华法林剂量的因素众多，其中遗传因素作用尤为突出。常见的遗传变异 CYP2C9 、VKORC1 、CYP4F2 等，以及已知的非遗传因素可解释大约50% 的华法林剂量个体差异。2011年，基于各种族人群的数据，立足于全球应用的角度，国际精准用药指南的权威发布机构——临床药物基因组学实施联盟(CPIC)发布了遗传药理学指导华法林剂量指南[1] 。2017年2月，基于对华法林所有基因相关文献的系统评价，CPIC更新了2011版遗传药理学指导华法林剂量指南[2] ，将影响华法林剂量的基因由2011年的 CYP2C9 和VKORC1 ，扩增至CYP2C9 、VKORC1 、CYP4F2和 CYP2C基因簇（r；此外，这一更新的指南包含了针对成人和儿科患者的建议。第5页/共36页 华法林简介 华法林制剂是一种消旋混合物，由Ｒ-华法林和S-华法林等比例构成，其中S-华法林的抗凝活性是Ｒ-华法林的3 ～ 5 倍，提供华法林制剂70%的抗凝活性，起主要的抗凝作用。 华法林在体内主要由细胞色素氧化酶( Cytochrome P450，CYP) 家族成员代谢，但具有构象选择性。研究表明，Ｒ-华法林主要由CYP1A2、CYP3A4和CYP2C19 代谢，而抗凝作用更强的S-华法林85%以上经由CYP2C9 代谢转化为无活性的6-和7-羟化产物。第6页/共36页 VKORC1第7页/共36页 细胞细胞核染色体人类基因组第8页/共36页 基因第9页/共36页 DNA 与染色体结构DNA 分子 (chromosome)碱基ATGCDNA碱基就核苷酸的含氮碱基为腺嘌呤A、鸟嘌呤G、胞嘧啶C及胸腺嘧啶T四个，RNA还有个尿嘧啶U（甲基化即得胸腺嘧啶?T) 。A—T配对、G-C配对为结构基础的不同排列组合产生千变万化的蛋白质，类似生命的密码。第10页/共36页 蛋白质 2蛋白质 1非编码区非编码区基因 1 编码区基因 2 编码区第11页/共36页 单核苷酸多态性(SNP) 是指在基因组上单个核苷酸的变异,包括置换、颠换、缺失和插入。从理论上来看每一个SNP 位点都可以有4种不同的变异形式,但实际上发生的只有两种,即转换和颠换,二者之比为2 :1。SNP 在CG序列上出现最为频繁,而且多是C转换为T ,原因是CG中的C常为甲基化的,自发地脱氨后即成为T。一般而言,SNP 是指变异频率大于1 %的单核苷酸变异。在人类基因组中大概每1000个碱基就有一个SNP ,人类基因组上的SNP总量大概是3×106 个 。第12页/共36页 2023/7/1113单核苷酸多态性（SNP）是最常见的基因变异至少1%的人群绝大多数人群共有序列G to CSNP 位点变异的序列最常见的基因变异 SNP第13页/共36页 第14页/共36页 基因检测报告 2017 CPIC 遗传药理学指导华法林剂量指南规范了华法林各基因 /SNP 位点实验室报告的形式和诠释CYP2C9 基因型采用星形（*）等位基因命名法，并诠释预测的代谢表型。VKORC1 基因型采用 c.-639GA （或相关的 1173CT；rs9934438）基 因