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妊娠期合理用药文档第1页/共59页 2孕激素事件1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。回顾国内外严重事件第2页/共59页 320世纪90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180万人，药物致聋占60%，约100万人，并每年以2-4万增加，原因主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大、卡那霉素等）占80%，新霉素滴耳、冲洗伤口也可致耳聋，红霉素、万古霉素、多粘菌素β、阿斯匹林等可发生耳毒性。回顾国内外严重事件第3页/共59页 4不了解药物对孕妇及胎儿的不良影响——“滥用”药物。知道有致畸形作用，医生不敢开，孕妇拒绝用——“恐惧”用药，必须用药治疗疾病得不到治疗，病情恶化，殃及母儿 。目前孕妇用药存在两种不良倾向第4页/共59页 5药物的胎盘转运胚胎发育及生理特点药物致畸性、致癌性、致突变性妊娠期常用药物的作用小 结本讲主要介绍第5页/共59页 6胎盘形成前，药物多半通过简单扩散渗入输卵管和宫腔——扩散进入受精卵药物对囊胚的影响：“全”或“无”。 药物的囊胚转运一 药物的胎盘转运第6页/共59页 7简单扩散：高浓度 低浓度易化扩散：借用载体从高浓度 低浓度主动转运：低浓度 高浓度特殊转运：细胞吞饮、渗漏作用 药物在胎盘内转运方式第7页/共59页 8药物理化性质，易穿过胎盘—— 胎诱性高 分子量小（小于600-1000碳单位） 离子化程度低胎盘结构与血流量：易穿过胎盘—— 胎盘面积增大（月份增加） 绒毛上皮变薄（晚期为早期1/10） 血流量大母体因素： 血清蛋白结合率：孕期白蛋白下降——药物结 合力下降——游离药物上升——易穿过胎盘 半衰期 血容量影响胎盘转运因素第8页/共59页 9 从受精到分娩我们将胎儿分成三阶段： 孕卵期（zygote state）：受精后前2周 胚胎期（embryonic state）：第3周到第8周 胎儿期（fetal state）：第9周到38周 胚胎期是器官发育时期，也是对有害物质最敏感时期，亦就是说此时胎儿最易发生畸形。二胚胎发育第9页/共59页 10妊娠期267（天）肺芽出现28胚泡4-6后肢芽出现29-30着床6-7肠疝形成34原条16-18眼色素34-35神经板18-20骨化开始40-43心跳开始22Mullerian管出现40口咽膜穿孔24直肠和尿生殖孔形成43前神经孔闭合24-25睾丸组织分化43耳泡25心分隔形成46-47中肾管通入泄殖腔25眼睑闭锁56-58甲状腺出现26口盖闭锁56-58前肢芽27-28肠疝缩回60后神经孔闭合26-27女性尿道形成90第10页/共59页 11受精后15天内：细胞尚未进一步定向分化，如少量细胞受损害，可以由 细胞分裂补偿，如大量细胞被杀死，则可致胚胎死亡， 因而不会出现致畸现象。受精后15-25天间：中枢神经系统分化。受精后20-30天间：头和脊柱骨骼、肌肉前体、肢芽出现。受精后24-40天间：眼、下肢分化。受精60天后： 器官分化趋完善，许多已分化完成。受精90天后： 全部分化完成且渐成熟。有害物致大的畸形较少见，但 其它结构上畸形仍可能发生（显微镜下才可看到），以 后会造成功能和发育异常。 胚胎及胎儿生理特点第11页/共59页 12第12页/共59页 13药物诱发生殖细胞基因突变和染色体畸变 子代畸胎药物作用发育中胚胎细胞，影响细胞分化和器官发育 畸胎药物诱发体细胞基因突变 体细胞恶化为癌细胞致畸、致癌、致突变作用机制相似，且相互交错一般认为，凡是致癌剂几乎都是致突变剂，凡是致突变剂 大多可致癌。 三 药物致畸性、致癌性、致突变性第13页/共59页 14不发育（如肾不发育）发育不全（幼稚子宫、腭裂）发育过度（多指趾）骨骼发育异常（副肋、骨化不良）残留结构（甲状腺骨导管、肛门膜）分离不能或成管状结（并指趾、食管闭锁）愈合不良（脊柱裂）不典型分化副器官或异位器官代谢性疾病（酶的缺陷）功能性疾病行为障碍 畸形的分类第14页/