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非小细胞肺癌分子靶向治疗的研究进展 肺癌是一种高度发病率和死亡率的恶性实体肿瘤，其中nsclc占80.90%。 1 tk区域内变 EGFR是NSCLC中较常见的驱动基因，其突变主要发生在TK区域前4个外显子上。研究发现，不吸烟的腺癌患者EGFR突变率较高，提示EGFR基因突变与腺癌组织、吸烟等因素存在密切关系 1.1 小分子喹唑啉类化合物 代表药物有厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳)、吉非替尼(易瑞沙)。吉非替尼和厄洛替尼均为小分子喹唑啉类化合物，与EGFR激酶区结合，阻碍三磷酸腺苷与EG-FR激酶结合，阻断下游信号通路，进而导致细胞凋亡。一项Ⅱ期随机研究 1.2 2、不可逆性tki 代表药物阿法替尼(Afatinib)、达克替尼等。Afatinib是一种强效、非可逆性的双重抑制剂 1.3 第三代———高效选择性不可逆TKI 第一代TKI普遍获得性耐药，第二代TKI对获得性耐药的局限治疗，促进第三代TKI药物的研发。第三代TKI代表药物奥西替尼(Osimertinib)是一种高选择性且不可逆TKI，可同时针对EGFR及T790M突变。应用EGFR-TKI治疗，50%获得性耐药的NSCLC患者可检测到T790M突变。对于一代药物治疗后发生T790M突变的患者，可采用Osimertinib进行治疗。Osimertinib治疗EGFR突变患者的ORR可达77.0%，治疗18个月后大部分患者的病情未明显进展，中位PFS达19.3个月 2 逐渐成为临床治疗选择 抑制血管生成已成为抗肿瘤治疗的靶点，且抗肿瘤血管生成药物已逐渐成为临床治疗首选。VEGF可通过影响血管内皮细胞而介导肿瘤新生血管生成，导致出现大量结构和功能异常的肿瘤血管，影响肿瘤细胞的转移、凋亡等生物学行为，进而影响肿瘤的发生发展。 2.1 重组人克隆抗体 代表药物贝伐珠单抗(Bevacizumab)。Bevacizumab是Ig G1型重组单克隆抗体，可用于肿瘤无法切除、病情处于晚期、转移性非鳞状肺癌。有研究发现，抑制VEGF与重组人血管内皮生长因子受体1、血管内皮生长因子受体2结合，可阻断肿瘤血管的细胞信号转导，进而减少肿瘤血管生成，并抑制肿瘤生长。Zhou等 2.2 细胞外受者vegf抑制剂的联合 雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一种重组IgG1型单克隆抗体，可与细胞外的VEGF受体2(VEGFR2)结合，阻断VEGF与受体的结合。一项随机多中心对照Ⅲ期研究显示，Bevacizumab联合多西他赛治疗NSCLC可延长患者的生存期 2.3 vegf抑制剂 代表药为重组人血管内皮抑制素，其通过抑制血管内皮细胞迁移、促进肿瘤细胞凋亡，调节VEGF的表达及蛋白水解酶活性，发挥抗血管生成作用，具有广谱抗肿瘤作用。有报道 2.4 vegfr抑制剂 此类药物均为多靶点作用药物，治疗效果较好。代表药物尼达尼布、莫特塞尼、阿西替尼、利尼非尼布等。尼达尼布能够作用于VEGFR、血小板源性生长因子受体和纤维母细胞生长因子受体多个靶点，已被欧洲批用于肺腺癌的二线治疗药物。研究发现，尼达尼布联合多西他赛可以延长延长晚期NSCLC患者的PFS及OS。舒尼替尼是一种新型小分子多靶点TKI，通过抑制多个受体酪氨酸激酶磷酸化表现出抗肿瘤和抗血管形成活性。NSCLC的一项Ⅱ期临床研究 3 alk剂 3.2 瑞替尼和布吉替尼治疗nsclc的临床研究 代表药物色瑞替尼、艾乐替尼、布吉替尼。第二代ALK抑制剂能抑制第一代药物获得性耐药突变，用于一代药物治疗呈阳性或治疗失败、不能耐受转移性NSCLC患者。一项临床Ⅰ期研究明确了色瑞替尼最大耐受剂量为750 mg/d。400mg/d色瑞替尼治疗NSCLC患者，ORR为58%。144患者中80例患者在此之前接受过治疗，此类患者ORR为56%。Soria等 一项Ⅲ期“头对头”临床研究显示，艾乐替尼治疗NSCLC的效果优于克唑替尼，可将患者中位PFS和ORR分别提高至20.0个月、92%，而克唑替尼的PFS仅为10.2个月、ORR为79%。艾乐替尼治疗对一代抗肿瘤药耐药的患者缓解率较好，并且可使因中枢神经系统转移导致肿瘤治疗失败的患者获益 布吉替尼是VEGF抑制剂，也是ALK基因抑制剂，通过对ALK受体产生作用，抑制肿瘤细胞生长。布吉替尼可选择性抑制多种激酶。有研究显示，布吉替尼抑制ALK的效力是克唑替尼的12倍，当布吉替尼达到治疗浓度时，可明显抑制NSCLC进展。布吉替尼是目前对ALK耐药突变G1202R具有实质活性的ALK 3.3 第三方 代表药物劳拉替尼。在ALK突变阳性NSCLC患者的治疗中劳拉替尼表现出强大的临床活性。有研究 4 纳武单抗ctla-4 免疫靶向治疗是通过增强固有免疫功能提高患者免疫力，从而抑制并杀伤肿瘤细胞。程序性死亡配体1(PD-L1