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血流量减少与肝肾综合征的关系 肝肾综合征（hs）是治疗晚末期疾病最严重的并发症之一。其病理生化特征是肾血管收缩、肾小管滤过率降低、钠潴留，这与肝脏疾病的严重程度呈正相关，主要表现为循环系统障碍和肾功能障碍。因为HRS肾脏结构没有改变,所以若能够及时纠正激活肾血管收缩的因素,在理论上HRS是可逆的(图1)。HRS肾血管收缩的机制尚不十分明确,“动脉血管舒张理论”(图2)和“心脏功能降低”(图3)得到学者普遍认可。由于门脉高压内脏血管显著扩张,刺激压力感受器,引起肾血管收缩;同时肾素及去甲肾上腺素水平增高,心输出量作为代偿机制却没有明显增加,不足以维持有效循环血量,导致肾血流量降低。现就HRS肾血管收缩的发病机制作一综述。 1 氧化氮、三大难血糖素形成的普遍规律 肝硬化门脉高压诱导血管舒张的机制尚不十分清楚,可能是由于血浆中存在高浓度的舒血管物质所致。由于内脏舒血管物质增加,内脏动脉阻力减低,门静脉血流增加,加重门脉高压形成高动力性内脏循环;外周动脉扩张,心脏回流量减少,心率加快,流经中央血管的血流速度加快,形成高动力性体循环;但流经中央血管的血量却是减少的。这些舒血管物质主要包括:(1)一氧化氮(NO)最主要,由内皮细胞、血管平滑肌细胞合成,是最早发现的血管扩张因子,通过活化血管平滑肌细胞的钙离子依赖性钾通道(Kca)及第二信使cGMP,介导血管舒张。NO在不同部位血管床的活性不同,内脏、体循环中NO活性高,可致内脏血管舒张,平均动脉压下降;肝内NO合成减少,使肝内血流阻力上升,加重门脉高压;肾脏中NO活性高,对维持肾灌流至关重要。(2)胰高血糖素肝硬化时胰高血糖素增加,它可降低全身血管阻力,但对门静脉却有收缩作用,是肝硬化全身动力循环和门脉高压形成的重要因素之一。胰高血糖素与内毒素协同诱导NO合成,并能诱导肝细胞产生cAMP,其降解产生的腺苷引起水钠潴留。(3)钾通道主要有三种类型的钾通道通过控制钾离子外流:a磷酸腺苷(ATP)敏感性钾通道(KATP),b延迟调整钾通道,c钙离子依赖性钾通道(Kca)。由于高动力循环,内皮上的Kca活化,胞外Ca2+内流,内皮型NO合成酶活化,NO产生增加。 2 肾组织相关酶系统et-5e (1)交感神经系统(SNS)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、抗利尿激素(ADH)由于门脉高压有效血容量降低,兴奋肾小球入球动脉的压力感受器,肾脏SNS活性增强,刺激肾素释放,启动RAAS。动脉血管容量不足,刺激容量感受器,使垂体后叶释放ADH增加,当其浓度为(10~200)pg/mL时,通过阻断AT1P敏感性钾通道(KATP)及干扰NO-cGMP通路信号转导,发挥血管收缩作用。在肝硬化失代偿期,钠潴留加重出现腹水,血中肾素、醛固酮、NA水平升高,但由于NO、PG、心房利钠肽(ANP)增加,可拮抗SNS和RAAS的缩肾血管作用,维持肾脏灌流量基本正常或仅轻微下降;HRS时此拮抗作用失衡,肾脏灌流量下降;(2)内皮素(ET)是缩血管活性最强的多肽物质,家族成员有ET-1、ET-2、ET-3,其中ET-1具有强烈缩血管作用,ET-3通过刺激血栓素A2释放而间接收缩血管。肾脏组织中ET水平最高,对ET的结合力极强。ET不仅收缩肾小球血管平滑肌细胞,使肾血流量减少;而且还能收缩系膜细胞,使肾小球滤过面积减少,GFR下降。内毒素血症可刺激ET-1、ET-3水平升高。血管舒张、肝星状细胞活化、有效血容量降低均可使ET合成增加;(3)系膜细胞HRS时GFR下降与肾血流量减少不成比例,这表明除了肾血流量减少外,还有其他因素参与GFR下降,那有可能就是系膜细胞,系膜细胞对许多缩血管物质有反应,其收缩后不仅使肾小球血管阻力增加,还可导致肾小球滤过面积减少,超滤系数(Kf值)下降,GFR减少;(4)腺苷为ATP降解产物,主要在组织缺氧时产生,肾内腺苷增多时,通过血管壁相应受体,收缩入球动脉,舒张出球动脉,促进AngⅡ的作用,引起GFR下降;(5)肾耗氧肾氧耗与肝病损害严重程度呈正相关。严重肝病末期患者血中NA、肾素、醛固酮升高,刺激肾小球细胞的Na+/K+-ATP酶,使肾小球重吸收钠增加,这是一个耗能过程。随着病情加重,使肝肾反射活化,肾耗氧增加;(6)血栓素A2(TXA2)是肾内代谢产生的另一种缩血管物质,正常时肾脏局部血管化学物质比例相对恒定,维持肾脏正常血流灌注,而HRS时,其比值失衡,导致肾血管痉挛。 3 anp反应性下降 (1)心钠素(ANP)由心房合成与分泌,其结合部位在肾小球、肾直小管、血管平滑肌和内皮细胞,具有强大的利尿作用。但在HRS时,血中ANP水平虽然明显升高,可其昼夜分泌节律完全丧失,肾脏对ANP反应性下降;(2)前列腺素(PGs)为花生四烯酸(AA)的代谢产物,内源性PG可增加心搏出量,减少