胰岛素的临床应用.pptVIP

胰岛素的临床应用1 什么是糖尿病？糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征。高血糖是其主要特征。糖尿病整个问题的中心是糖分无法在体内被“消化”或“储存起来”，其中的关键是胰岛素的作用出现了问题。表现为胰岛素的绝对或相对不足，以及靶细胞对胰岛素的敏感性降低，导致糖、蛋白质、脂肪等一系列代谢紊乱。2 治疗治疗目标（1）纠正代谢紊乱，消除临床症状，维持良好的营养状况及正常的生活质量与工作能力，保障正常的生长发育（2）防止急性代谢紊乱发生（3）预防、延缓慢性并发症的发生、发展治疗措施：饮食、运动、药物、教育、血糖监测3 糖尿病的胰岛素治疗4 胰岛素结构胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同5 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS6 胰岛素的历史1921年Banting 等人给切除胰腺的狗注射了胰腺提取物，血糖水平有明显下降1922年首例临床使用：14岁的男孩，处于死亡边缘，接受纯化的胰腺提取物注射----血糖正常，生存到27岁开创人类胰岛素治疗的先河，挽救了无数糖尿病病人生命1923年开始生产第一代胰岛素制品（RI），主要是从动物（猪或牛）的胰腺提取并纯化而成。7 胰岛素的历史1935年用重结晶法制备出结晶胰岛素——第二代胰岛素1936年制备出中性鱼精蛋白胰岛素Neutral Protamine insulin Hagedorn (NPH)胰岛素与鱼精蛋白结合后，胰岛素的作用持续时间可以被有效地延长，称为中效胰岛素，又将其称为NPH。鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，鱼精蛋白无多余，只需加微量的锌使制剂稳定NPH与RI混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RI不被吸附，以短效形式存在 8 胰岛素的历史制备出鱼精蛋白锌胰岛素Protamine Zine Insulin （PZI）属长效制剂鱼精蛋白有过剩，需有过量锌使制剂稳定；如PZI与RI混合，有一部分RI被鱼精蛋白吸附而变为缓效9 胰岛素的历史80年代通过基因工程生产出人胰岛素是将人胰岛素基因植入到酵母或大肠杆菌中，酵母或杆菌生长繁殖时就会产生人胰岛素10 胰岛素的历史90年代胰岛素类似物：将胰岛素肽链上的个别氨基酸次序进行改变或胰岛素肽链末端的氨基酸用新的氨基酸取代，使胰岛素分子形成多聚体的特性改变，从而明显加速或延缓了胰岛素的皮下吸收速度，使胰岛素皮下注射更能够模拟生理性胰岛素分泌。11 胰岛素类似物1、速效胰岛素类似物赖脯胰岛素（Lispro，优泌乐） B28脯氨酸与B29位赖氨酸互换，呈单体存在门冬胰岛素 (Aspart，诺和锐) B28以天门冬氨酸取代脯氨酸，皮下注射后迅速成为单体2、长效胰岛素类似物地特胰岛素（Detemir） B链29位上增加一个十四碳烷酰基，与血浆白蛋白结合甘精胰岛素（Glargine） A链21位以甘氨酸取代天门冬氨酸，B链30位加上两个精氨酸12 速效胰岛素类似物AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinValAsnPheB20B30A1B2913 常规人胰岛素迅速解离胰岛素类似物Aspart，Lispro峰值时间=80–120 分峰值时间=40–50 分毛细血管壁皮下组织14 长效胰岛素类似物 –来得时?（甘精胰岛素）GlyAsn-A-链15152025151015203010ArgArgB-链延长替换在人胰岛素A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸，B31-B32增加了2个精氨酸。15 来得时?24小时有效的作用机制 澄清溶液 (pH 4.0) 皮下(pH 7.4)注射后沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久达24小时 澄清溶液 pH4pH 7.4微颗粒分解毛细血管胰岛素吸收入血六聚体二聚体单聚体10-3 M10-5M10-8 M16 目前临床常