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原因不明的早期癫痫性脑病 从基因到临床表型 中南大学湘雅医院儿科 尹飞 早期癫痫性脑病 （early-onset epileptic encephalopathies, EEEs ） 是指在新生儿期或婴儿期出现持续的痫性活动 （包括临 床频繁的癫痫发作以及发作间期脑电持续痫性放电），从而 导致认知、运动全面发育落后、智力低下、自闭症等灾难性 的神经系统后遗症。 与成熟脑不同，持续的痫性活动会影响早期发育中大脑 的结构、突触可塑性、神经环路形成，会导致大脑结构和功 能的发育停滞，所以这些患者常伴有小头畸形、脑萎缩等， 且预后不良。 获得性脑损伤 50%原因 不明？？ 脑结构异常 代谢性疾病 宫内感染 染色体病及表型明确的单基因病 病因-不明 • 尽管目前没有明确的数据，近年来的文献提示原因不 明的EEEs与基因突变及基因拷贝数变异密切相关。 • 但由于EEEs患儿无明确对应的基因型-表型关系，且 同一个基因突变可以有多种临床表型，增加了诊断的 难度，阻碍了基因诊断的流程制定。 • 对导致EEEs的基因及其临床表型做一简介。 Mefford HC，2011；Pal DK，2010 临床表型确认的癫痫综合征 大田原综合征 婴儿痉挛症 E E E 婴儿严重肌阵挛癫痫 s 早期肌阵挛脑病 婴儿严重局灶性游走性癫痫 大田原综合征 • 1974年大田原氏首先描述本病。 • 生后3个月以内发病。 • 多种发作形式，主要发作形式为强直痉挛，单个或成簇出 现，有时可见面肌抽动或半侧抽动，很少见肌阵挛发作。 • 发作间期脑电图表现为 “爆发-抑制”。 • 治疗困难，大多有严重精神、运动发育落后。 • 病因多为脑结构异常，少数为遗传代谢病、获得性脑损伤。 大田原综合征 （Ohtahara syndrome, OS） • 涉及病因不明OS的基因主要包括STXBP1 （OMIM number 602926)和 ARX （ OMIM number 300382) 。 • 其他还有少量散发报道，包括PLCb1 （OMIM number 607120)和PNKP （OMIM number 605610)等。 STXBP1基因 • STXBP1基因定位于9q34.1编码STXBP1蛋白，这是一个进 化上非常保守的蛋白，在神经元中表达，在突触囊泡循环、 神经元钙依赖的神经递质释放过程中发挥重要作用。 • STXBP1和突触SNARE蛋白-VAMP2和SNARE作用蛋白- syntaxin1、SNAP25共同作用，促进囊泡的沉淀与膜融合， 参与突触囊泡循环。STXBP作用于N端syntaxin开放形式在 突触囊泡释放中发挥重要作用。 STXBP1基因 • Milh 等对头颅MRI没有异常的38例OS患儿进行了STXBP1 基因检测，发现13% （5/38例）出现新发突变。 • Mignot等发现，7% (2/29例) 的EEEs检测到STXBP1新发突 变。其中71%在出生1月后出现癫痫发作，EEG提示爆发- 抑制，婴儿晚期癫痫停止、EEG表现为阵发性活动继而出 现快节律，强烈提示STXBP1基因突变。 • STXBP1突变也可以导致婴儿痉挛症；或者不能归