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药物吸收与体内环境的研究进展 除了给药的初始阶段外，药物的体内过程通常必须经过吸收、分布、代谢和排泄等过程。药物的吸收和体内处理是影响疗效的重要因素。在口服给药中,胃肠道的生理状况较复杂,药物吸收的速度和程度受到诸多因素的影响,尤其当药物溶解度较小时,常常吸收不完全,生物利用度低,严重影响了药物的临床疗效和对疾病的治疗。针对难溶性药物口服给药生物利用度低的问题,国内外药学工作者进行了大量的探索和研究。 1 对药物的吸收 药物通过胃肠道生物膜的吸收过程是一个复杂的生理过程,与药物本身的性质、吸收部位、剂型以及消化道生理环境等因素有密切关系。大多数药物自胃肠道的吸收属于被动扩散机制,吸收效率由药物分子大小、电荷性质、亲水/亲脂性等因素决定。通常药物需要有合适的亲水/亲脂性才能有较好的粘膜透过性,一味地增加药物的水溶性或脂溶性并不一定能促进药物的吸收。有些难溶性药物尽管吸收缓慢,但生物利用度很高,推测可能存在主动转运机制,如唑尼沙胺在人体内几乎100%吸收,但tmax为5～6 h,t1/2为50～62 h,达到血药浓度稳态需2周时间。维生素类药物的吸收属于主动转运,试验证明它们的脂溶性衍生物往往具有较好的口服生物利用度。由于氨基酸类化合物有特定的转运系统,在药物分子结构中引入氨基酸基团,可促进药物的吸收,提高其生物利用度。 胃肠道生理环境对药物的吸收有显著影响,如受试动物种属、食物、胃肠道的蠕动、排空及pH值等均会影响吸收。胃肠道环境因动物种类的不同而有很大差异,通常以大鼠、狗、猴、猪的消化道生理情况较为接近人体。狗体型较大,可以完整剂型给药,但药物的吸收受食物的影响较大;家兔消化道生理状况与人相差较大,胃排空时间长,用一般饥饿方法不能使兔胃完全排空,但在严格控制其胃排空和降低给药剂量条件下,也可得到与人体吸收相关性较好的试验结果。 食物对药物吸收的影响较复杂,随药物和受试动物种属的不同而不同。如食物可降低磷霉素在人体内的吸收速率,导致同一志愿者的血清和尿样中药物浓度降低;而在狗体内,食物对难溶性化合物HO-221(苯甲酰脲衍生物,用于抗癌,现已停止研究)的生物利用度有显著提高作用,进食标准餐和脂肪餐较在禁食条件下,生物利用度分别提高2.2倍和3.6倍。 2 传统药剂学增溶技术 药物在吸收之前必须先溶解于胃肠道消化液中,然后才能以被动扩散或主动转运等吸收机制通过消化道粘膜,进入血液循环。难溶性药物在消化液中的溶出通常为其吸收的限速阶段。因此,提高难溶性药物的溶解度和溶出速度常成为改善其口服给药生物利用度的首要步骤,传统的药剂学增溶手段多着眼于此,在制药生产实践中仍被广泛采用,如选择合适药物晶型、超细粉碎、成盐、添加增溶剂、助溶剂等;除此之外,通过改变难溶性药物的分子结构,选用合适的载体和制剂技术改善其理化性质,提高其与胃肠道粘膜的亲和性和透过性等,也是促进其口服吸收的有效途径。 2.1 氨基酸酯类前药 通过成酯、成盐、或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性,有利于在胃肠道的吸收。前体药物在体内通过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。 药物与无机酸成酯或成盐可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。依托泊甙为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用,Chabot等比较了其磷酸酯前药与原药在人体内的吸收,发现无论在高剂量(100 mg/kg)或低剂量(100 mg/kg)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。 氨基酸为一种两亲性化合物,引入到药物分子结构中,可改善药物的亲水性和与胃肠道粘膜的亲和性。如核酸类药物阿昔洛韦为一种难溶性的细胞内抗病毒药,临床上对病毒和癌症的治疗常受其吸收差的影响。Han等制备了阿昔洛韦的5′-氨基酸酯类前药,实验证明这种水溶性前药可通过提高药物对胃肠道粘膜的通透性(3～10倍)来促进药物的吸收,故将核酸类药物制备成5′-氨基酸酯类前药是改善其口服给药治疗效果的有效方法。Yoshimi等的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。 难溶性药物与亲水性大分子聚合物相连,也可促进其吸收。Giammona等使阿昔洛韦与水溶性大分子聚合物α、β-poly(N-2-hydroxyethyl)-DL-aspartamide(PHEA)相连,制得其水溶性前药。实验结果表明,前体药物有更好的化学稳定性,口服和静脉注射给药生物利用度分别提高78%和53%;水溶性前药为阿昔洛韦的滴眼剂和其它非肠道给药的溶液剂型提供了可能。 2.2 水飞蓟素及其应用 药物与磷脂结合形成药物-磷脂复合物可使药物的理化性质如溶解性能发生显著改变,从而促进药物吸收进而增强药