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中药质量控制与评价模式的探索 中医药的质量控制和评价是制约中医药现代化发展的中心问题之一。它也是中医药研究的难点和热点。由于中药本身的复杂性、科学技术条件、研究思路和方法等因素的局限,现行中药质控模式和方法不仅难以有效地控制和评价中药的质量,更难以反映其安全性和有效性。为了探寻中药质量控制与评价的新模式,在比较分析中药、化学合成药与生物制剂质量控制模式的基础上,结合笔者近年来在道地药材和药性理论研究工作体会,提出构建基于道地药材和生物效价检测的中药质量控制与评价新模式,以期进一步补充和完善现行中药生产质量控制管理体系。 1 中药质量控制与质量评价是一个复杂、有限、无效成分的一个难 现行中药质量控制的基本模式是参照国外植物药的质量控制方法,借鉴化学药品质量控制的模式建立的,化学定性鉴别与指标成分检测是其主要内容。对于化学药品而言,其分子结构清楚,构效关系明确,鉴别、检查、含量测定可以直接作为疗效评价的指标,但对于中医理论指导下的中药,尤其是复方制剂,检测任何一种活性成分均不能体现其整体疗效,这是中药与化学药品质量标准的根本区别。目前这种质控模式既难以有效地监控中药质量,也不能评价中药质量,更难以反映其安全性和有效性。如冬虫夏草测定腺苷含量、板蓝根检测精氨酸的存在,而腺苷和精氨酸既不是其主要有效成分,也不是其专属性成分,检测它们对其中药质量控制几乎没有实际意义。即使是检测有效成分,往往量效关系不明显,也难以实现对其中药质量进行有效的控制和评价,如人参的主要药效物质为人参总皂苷,人参(主根)一般为2%,人参须约含5%,而人参叶可达10%,如以此指标评价人参类药材质量,岂不可以得出人参叶优于人参须、人参须优于人参(主根)之怪论?这是广大中医师、药农、药商以及广大老百姓都难以接受的。更何况至今为止,大部分中药的有效成分仍未得以阐明。据统计,《中国药典》2005年版一部共收载中药材(含饮片和提取物)572种,其中只有60%有过化学成分研究报道,约20%进行过较系统的化学成分研究,至今已阐明其有效成分的品种不到5%。 近几年来,化学指纹图谱技术(fingerprint)在中药生产质量控制得到了较广泛的应用,但亦存在一些不可避免的问题:(1)中药化学指纹图谱只是中药部分成分的“化学条形码”,不能对所有成分进行全面控制,有相当一部分药物成分难以用常规的色谱或光谱方法检识,如多肽、多糖类等;(2)中药化学指纹图谱对保证产品质量一致性和稳定性有促进作用,但同样难以反映其安全性有和效性;(3)中药化学指纹图谱的重复性、专属性和代表性等尚需深入研究。 笔者认为,中药质量控制的根本或最终目标应该是保证安全有效,而中药质控的现行目标是保证中药材或制剂的一致性和稳定性;中药质量控制模式基本上是“惟成分论”的,即通过对个别指标性成分进行定性或/和定量分析来实现质量控制和评价。但是,个别或部分指标性成分一致性和稳定性不等于其制剂质量一致性和稳定性,制剂质量一致性和稳定性也保证其临床安全性和有效性。也就是说,这种“以管窥豹”或迂回曲折的质控模式和策略,既难以保证稳定可控,也难以保证安全有效。因此,有必要重新审视和明确中药质量控制和评价的目标与策略、模式与方法;有必要建立一套既能保证“稳定可控”,又能直接关切“安全有效”的新型中药质量控制管理方法体系。 2 中药产品的质量标准不同 目前,药物主要划分为三大类,即中药(TCD,traditional Chinesedrugs)、化学合成药(chemicalsyntheticdrugs)和生物制剂(biologicalproducts),三者生产质量控制模式各异。 化学合成药几乎都是单一成分;而中药与生物制剂都不是由单一成分组成的,中药是由一类甚至多类化合物组成;生物制剂通常由相对分子质量在一定范围内的多肽或蛋白类物质组成,二者具有很大的相似性。 化学药的生产工艺和条件可以千变万幻,但其物质内涵是几乎唯一的和不变的,例如维生素C制备工艺有由莱氏法、一步合成法、二步合成法、新二步合成法等,但最终产品维生素C的成分和结构是不变的;生物制剂的物质内涵与生产工艺和条件密切关联,生产工艺和条件不同,物质内涵就不同,药物性质和药效都有不同;中药同生物制剂一样,物质内涵与生产工艺和条件密切关联,品种、产地、种植条件、采收时间、炮制工艺、制剂工艺和条件等等环节和因素的改变,都可能影响其物质内涵,当然也影响其药物性质和药效发生改变。 化学合成药以含量测定进行质控,化学成分含量与安全性和有效性直接关联;生物制剂是以生物效价检测为主要质控手段和指标,也测定化学含量,但一般只作为纯度考察规定;中药采取定性鉴别和指标成分含量测定方式进行内在质控,没有生物活性或生物效价检测项规定。 化学合成药的质量标准是独立的,《中国药典》二部只收载化学合成药质