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光动力治疗中氧分布的研究进展 光动态治疗是在氧气条件下，光敏剂吸收光，产生活性炭，破坏靶组织的一种治疗方法。对于目前临床上常用的卟啉类光敏剂,氧的存在是产生光动力效应的必要条件,因此研究氧在靶组织和正常组织中的分布、光动力效应对组织中氧含量的影响、以及氧含量对光动力效应的反作用,对深入了解PDT的机理、效应,改进治疗方案、加强治疗效果具有重要意义。 1 局部扩散的活性 氧是生命不可缺少的元素,是分解糖和脂肪、产生ATP的过程中重要的反应物,因此即使在安静状态下,人体组织对氧仍有一定的消耗。 血液是人体转运氧分子的途径,正常情况下,血液中的氧储备是较为充沛的,动脉血的氧含量是20 ml/dl(每100 ml血液含20 ml氧),静脉血的氧含量是15 ml/dl,正常的生理代谢仅消耗了5 ml/dl氧。氧在血浆中的溶解很少,仅有0.3 ml/dl,与大量氧分子结合的是血红蛋白。组织中的氧是血浆中游离的氧分子通过毛细血管壁扩散到组织中的,当血浆中的氧含量降低时,血红蛋白中的氧分子迅速给予补充。组织中氧的含量除了受血液中的氧含量影响外,还与组织中氧的消耗、氧的弥散速度、血管间的距离有关,这些因素共同决定了组织中氧的分布是不均匀的,也因此会在某些特定条件下出现局部组织的缺氧状态,例如剧烈运动和PDT治疗时。 一般情况下,组织中的氧分布符合描述单纯扩散的Fick定律,其公式如下: Ds?2Co?x2??Co?t=Γ(4) Ds——氧的扩散系数; Co——氧浓度; Γ——新陈代谢对氧的消耗,这里认为是一个常数; x——组织中某一点; t——时间。 如图1中?所表示的曲线,在正常情况下,由于组织代谢消耗氧,使组织中氧距血管越远,浓度越低,在距血管100 μm处,氧浓度是血管中氧浓度的1/10,距血管的距离达到160 μm,组织中的氧只有血管中氧浓度的1/100。这种分布的不均衡,使组织耗氧增大时,距血管遥远的细胞具备缺氧的可能性。 2 光敏剂和激光的量对pdt活性的影响 PDT的机理包括Ⅰ型和Ⅱ型作用机制:Ⅰ型机制是指激活的三线态光敏剂氧化底物,生成具有氧化活性的自由基,破坏生物分子;Ⅱ型机制是指三线态光敏剂将能量传递给氧分子,生成单线态氧,或者与氧分子发生氧化还原反应,生成氧自由基,总称活性氧物质,再氧化破坏生物大分子。Ⅱ型机制必须有氧的参与,对于目前临床常用的卟啉类光敏剂,主要是通过Ⅱ型机制起作用,尤其以单线态氧的产生为主,因此,组织中的氧含量对PDT具有重要意义,同时,由于在PDT过程中对氧有大量的消耗,使组织中的氧含量发生了改变。 PDT对氧的消耗量,取决于局部光敏剂和激光的量。针对卟啉类光敏剂,对Ⅱ型机理进行简化,只考虑单线态氧产生的情况下,PDT光化学反应步骤如下: (S0)+hγe→(S1)?????(ε)(S1)→(T1)???????(k1)(T1)+(3O2)→(S0)+(1O2)??(k2)(1) S0是基态光敏剂,hγe是辐射光子,S1是单线态光敏剂,T1是三线态光敏剂,3O2是三线态氧分子(即基态氧),1O2是单线态氧分子;ε是光敏剂分子对光的吸收系数,k1k2是反应速率。 假定生成一个1O2要消耗一个3O2,则局部组织中氧消耗的速率是: dC0dt=?εk1k2[hγe][S0](2) C0是氧浓度。可见,如果在PDT中,局部组织中的光敏剂含量大,激光照射剂量也大,氧的消耗也快,当这种速度大于氧从血管向组织中扩散的速度时,在组织中就会出现缺氧的情况。另一方面,由于组织中的氧存在分布的不均,在假定局部组织中的光敏剂和激光不变、也就是氧的消耗保持稳定的情况下,靠近血管的组织中的氧较多,可能不出现缺氧,而距血管较远的组织,就容易出现缺氧的情况。图1中●标志的曲线显示了激光功率密度为50 mW/cm2时氧含量的变化,○显示激光功率密度为200 mW/cm2时氧含量的变化,可以看出,在光敏剂含量不变的情况下,功率密度的增加,使氧消耗加快,缺氧的组织范围加大。功率密度50 mW/cm2时,距血管100 μm内有足够的氧,有光动力效应;功率密度200 mW/cm2时,只有距血管60 μm内有足够的氧产生光动力效应。 可见,PDT对组织中氧的消耗是否会引起组织缺氧,与激光、光敏剂的剂量,以及组织原有的氧含量有关,这三方面的变化决定了组织中氧的含量,对它们的调整,可以在一定程度上调整组织中氧的含量,达到调节PDT治疗效果的目的。 3 活性成分对光动力效应的影响 从PDT的光化学反应式(1)可以看出,如果没有氧分子的存在,O2是不可能产生的,因此,组织中氧含量对以Ⅱ型机制为主的卟啉类光敏剂的光动力效应具有决定性的意义。为了使PDT达到理想效果,针对治疗时组织中的氧消耗状态,研究者提出了一些改进方法,通过数学模型的构建分析,获取一些有