第四章新药研究概论.pptVIP

五、药物合成的中间体作为先导物 （一）抗结核药异烟肼和抗抑郁药异丙烟肼 阿密硫脲 异烟肼 异丙烟肼 抗菌药磺胺噻二唑的中间体缩氨硫脲，经筛选发现对结核杆菌有强抑制作用，并最终研制出抗结核药阿密硫脲。 在合成硫代缩氨脲类化合物时，发现中间体异烟肼抗结核作用更强。 当前第30页\共有74页\编于星期六\18点 五、药物合成的中间体作为先导物 （二）降转氨酶药物联苯双酯 由北五味子果实中分离的一种木质素五味子丙素，具有肝脏保护作用，可护小鼠肝脏免受四氯化碳的损伤。 联苯双酯具有肝保护作用和降低转氨酶活性。 当前第31页\共有74页\编于星期六\18点 六、组合化学的方法产生先导物 （一）组合化学基本原理 当前第32页\共有74页\编于星期六\18点 当前第33页\共有74页\编于星期六\18点 动态组合化学 当前第34页\共有74页\编于星期六\18点 动态组合化学与静态组合化学比较 当前第35页\共有74页\编于星期六\18点 七、基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 HIV蛋白水解酶 （一） HIV蛋白水解酶抑制剂 取代环脲 当前第36页\共有74页\编于星期六\18点 双香豆素 （一） HIV蛋白水解酶抑制剂 当前第37页\共有74页\编于星期六\18点 如果设计能够与DNA或信使RNA发生特异结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质（例如酶或受体）的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 八、反义核苷酸 当前第38页\共有74页\编于星期六\18点 许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常，迄今完全清楚DNA结构与功能的改变同临床表现的相关疾病是癌症和病毒性疾病。 反义寡核苷酸所带的碱基与DNA或信使RNA片段呈互补时，可与之结合，形成DNA-寡核苷酸或mRNA-寡核苷酸杂交链，选择性地抑制基因的表达。 八、反义核苷酸 当前第39页\共有74页\编于星期六\18点 八、反义核苷酸 反义寡核苷酸用作药物的标准： 容易合成并可大量制备 在体内稳定，能够忍受核酸酶对磷酸二酯键的水解 能够进入并停留在靶组织处 当前第40页\共有74页\编于星期六\18点 反义核酸 在人体基因中约有3x109碱基对，在统计学意义上一个17个碱基的寡聚核苷序列只在人体基因中出现一次 1 12 17 HIV原病毒DNA 大肠杆菌DNA 人DNA 7 103 106 109 基因中碱基对的数目 各种基因的大小及其对应的寡聚核苷酸的长度 寡聚核苷酸的长度 如果靶分子的核酸序列已知，就可以根据碱基配对原理，直接写出抑制剂反义核苷酸的化学结构， 这就是理想的药物设计，它不同于以蛋白质为靶点的传统的药物设计模式，不需要以X射线衍射和 NMR分析数据为基础 当前第41页\共有74页\编于星期六\18点 九、幸运发现的先导物 （一）青霉素的发现 （二）苯二氮卓的发现 氯氮卓（利眠宁）于1960年用于临床作为安定药。 当前第42页\共有74页\编于星期六\18点 （三）铂配合物 在研究电流对大肠杆菌生长的作用时，观察到菌体细胞变大了，后证明是铂电极在电流的作用下生成了铂配合物，释放到溶液中影响了大肠杆菌的生长。进而在细胞培养液中加入顺式构型的铂配合物就会使细胞变大。用顺铂，研究对移植性肿瘤试验表明，有强效细胞毒作用，从而开辟了顺铂类化疗药物。 （1969年） 当前第43页\共有74页\编于星期六\18点 （四）降转氨酶药物联苯双酯 当前第44页\共有74页\编于星期六\18点 先导物的优化 为什么要进行先导物的优化？ 先导物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型；不足之处：可能药效不强，特异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等。 优化的方法？ 对先导物进行结构改造或修饰。一般方法有剖裂和类似（引入烯键；合环和开环；大基团的引入、去除或置换；改变基团的电性，生物电子等排）等。 当前第45页\共有74页\编于星期六\18点 二、先导物优化的一般方法 （一）剖裂物 先导化合物为天然产物，结构一般比较复杂，常常用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化。 例如，对镇痛药吗啡进行优化中，累计合成了1000多个化合物，并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。剖裂操作：五环——四环——三环——二环。 当前第46页\共有74页\编于星期六\18点 （一）剖裂法 当前第47页\共有74页\编于星期六\18点 （二）类似物 类似物变换——先导物优化最常用的方法。是对先导物结构作局部变换或修饰。 包括改变分子的大小