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c-政务信息氨基末端激酶与多种疾病 1 mapk家族成员 促分裂原激活蛋白激酶（mk）是动物细胞中广泛存在的一种丝氨酸类激酶。目前，已确定四种类型的菌株为细胞外信号调节激酶（c-flimate1.2，erk1.2）、c-junn-threatgalm（jnk）、p38和elk5。JNK又被称为应激活化蛋白激酶(stress-activated kinases,SAPK),是1990年被发现的促分裂原活化蛋白激酶,为MAPK家族的主要成员之一。JNK信号通路可被细胞因子[如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNFα)、白介素1(interleukin 1,IL-1)、表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)]、某些G蛋白偶联受体、应激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤)等多种因素激活,参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架构建、细胞凋亡和细胞恶变等多种生物学反应。JNK信号通路功能失调可造成缺血再灌注损伤、慢性炎症、神经退行性变、糖尿病和肿瘤等多种疾病。 1.1 jken基因的表达 JNK基因有3个亚型,即JNK1,JNK2和JNK3,经过选择性剪切形成。JNK1和JNK2在组织中广泛表达,而JNK3仅在脑、心和睾丸中表达。每个JNK基因都可以编码46和54 kD的蛋白产物。3种JNK异构体通过不同的方式激活、结合和磷酸化不同的蛋白底物。 1.2 jsk1信号通路抑制剂激活 MAPK信号通路是多级蛋白激酶的级联反应,包括3个关键激酶:MAPK,MAPK激酶(mitogen-activated protein kinase,MKK)和MAPK激酶的激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MKKK)。和所有MAPK一样,JNK是3个激酶模块中的一部分。TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点,MKK4和MKK7通过磷酸化TXY序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。 在20种MKKK中,至少有14种能启动MKK4/MKK7-JNK信号通路,表明JNK信号通路在细胞对外界刺激反应中发挥重要作用。一些MKKK既可磷酸化激活JNK信号通路中的MKK4和MKK7,还能活化其他MKK,从而激活其底物分子,如MKK1和MKK2可激活ERK1/2,MKK3和MKK6可激活p38,MKK5可激活ERK5。JNK接受上游信号后被激活,可进一步使核内转录因子c-Jun的氨基末端第63位和第73位丝氨酸残基磷酸化,进而激活c-Jun而增强其转录活性。c-Jun氨基末端的磷酸化还可以促进c-Jun/c-Fos异二聚体及c-Jun同二聚体形成,这些转录因子可以结合到许多基因启动子区的转录激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)位点,增加特定基因的转录活性。此外,JNK激活后还可以使转录因子Elk-1(Ets-like protein-1)和ATF2(activating transcription factor 2)发生磷酸化,并使其转录活性增强。MKKK还可以与不同蛋白相互作用,发生共价修饰。许多MKKK由GTP酶激活,如Raf由Ras活化,MLK3和MEKK1分别由Rho家族中的Cdc42和RhoA激活;泛素化也可调节MKKK的活性,如MEKK1自动泛素化可以抑制其活性,IL-1受体信号通路复合物泛素化可以调节转化生长因子激活激酶1(transforming growth factor-activated kinase-1,TAK1)的活性。许多MKKKK[如p21基因蛋白激酶(p21-activated kinase,PAK)、葡萄糖激酶(glucokinase,GCK)和造血干细胞激酶(hematopoietic progenitor kinase,HPK)]磷酸化MKKK,调控MKKK与其它蛋白的相互作用及定位。MKKK调节具有多样性,使MAPK能整合多种细胞反应的刺激。 2 jsk-mapk蛋白的结构及作用机制 信号通路的调节是个极其复杂的系统,JNK信号通路的调节主要有两种不同的机制,一是识别MKKK和MKK以及MKK和MAPK间的序列;二是支架蛋白使MKKK-MKK-MAPK模块组装成蛋白复合物。 MAPK通过保守序列与特异性上游分子MKK和底物(如c-Jun,ATF2等)实现对接。在所有MAPK中(包括JNK),有一组带负电荷的羧基端氨基酸连接到激酶的结构域序列,这个位点被称为共同对接域(common docking domain,CD),用于MKK,MAPK,特异性底物以及支架蛋白的对接。另一个保守序列称为谷氨酸-天冬氨酸域,同样用于MAPK的对