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第三章前药原理与新药设计演示文稿 当前第1页\共有32页\编于星期六\15点 优选第三章前药原理与新药设计 当前第2页\共有32页\编于星期六\15点 第二节 前药原理在新药设计中的应用 一、改善药物的体内动力学特性 前药具有如下的特点： （1）对于水溶性大的药物，通过引入亲脂性基团，提高药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释和长效化； （2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中的易变功能基，以增强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓度，如阿糖胞苷； （3）而对于极性很小的药物，通过引入亲水性基团，提高水溶性，改变给药途径和改善生物利用度。 当前第3页\共有32页\编于星期六\15点 （一）促进药物吸收的前药设计 药物的吸收主要与脂水分配系数有关，各种青霉素（羧基为酸）的口服吸收很差，需要注射，而将其制成酯时却能口服吸收。红霉素类也是一样的，自身口服吸收后被胃酸破坏，生物利用度很差，而且具有难闻的味道，为了改善其口服生物利用度，制成了各种衍生物，如对酸稳定的红霉素碳酸乙酯、红霉素硬酸酯和无味红霉素等，类似的例子还有许多。见下面的结构式： 当前第4页\共有32页\编于星期六\15点 当前第5页\共有32页\编于星期六\15点 （二）增加溶解度改善吸收的前药 实验发现，许多季铵盐由于表面活性作用，易被吸收的特点，因而是一类较好的前药形式。对于水溶性很差的药物，通过形成季铵盐而使其水溶性显著增加，不仅有利于吸收，还有利于形成各种制剂。 当前第6页\共有32页\编于星期六\15点 （3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。 例如，双甲苯喘啶对狗产生比其母体药物持久的支气管扩张活性，而且该药是优先分布在肺部组织中，而不是分布到血浆或心脏。产生支气管扩张作用后，前药的生物转化也不会对心脏和血管的副作用。 同样道理，吩噻嗪类镇静剂，通过将其转化为前药后，经肌肉注射给药而成为长效药物。不仅减少了给药次数，而且也消除了有时产生的一些副作用。 氟哌噻唑的癸酸酯，因为长链脂肪酸的存在，使其油溶性大大增加，因而可以透过血脑屏障，可以作为中枢系统感染的药物。 当前第7页\共有32页\编于星期六\15点 当前第8页\共有32页\编于星期六\15点 当前第9页\共有32页\编于星期六\15点 二、降低药物的毒副作用 将药物转化为前药，一方面可以控制其释放的浓度(或剂量)，减少高剂量使用时的副作用；另一方面，可以根据不同组织中存在的特有酶的分解，使前药只在病变部位释放，提高其利用度，也将显著降低药物的副作用。 （一）利用酶系差异的前药设计 这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。 秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能选择性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。 当前第10页\共有32页\编于星期六\15点 二、降低药物的毒副作用 （一）利用酶系差异的前药设计 这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。 秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能选择性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。 当前第11页\共有32页\编于星期六\15点 环磷酰胺是一个选择性代谢活性前体药物，常用于抗肿瘤药物和器官移植的免疫抑制剂。由于氮芥相邻的磷酰基的吸电子效应，降低了β-氯乙氨基氮原子的亲核性，使强反应性的烷基化乙烯亚铵离子不能形成，因此在代谢为活性母体前不具有生物烷基化的作用，也不是组织糜烂剂。然而，虽然预期该前药是在肿瘤组织中被释放，但其烷化作用仍是广泛存在，对正常组织也有一定的毒性。 后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N，N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤