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二肽基肽酶4抑制剂治疗2型糖尿病的机制 2型糖尿病是一种非常复杂的代谢性疾病。糖尿病的治疗效果并不乐观，治疗方法也有许多不足。英国糖尿病前瞻性研究小组指出,即使2型糖尿病患者已进行饮食控制并已服用磺脲类、二甲双胍等药物,但仍不能阻止β细胞功能恶化的进程,血糖逐渐失去控制,进而需要联合降糖效果更显著的药物治疗并最终使用胰岛素。因此,探索更新、更有效的治疗手段是非常必要的。研究证实,正常人进餐后肠促胰岛素分泌,以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素并抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而降低血糖、维持血糖正常。当患者发生2型糖尿病时肠促胰素分泌减少,导致β细胞敏感性降低、功能减退,内源型肠促胰素数分钟就会被二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)降解,半衰期很短。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4,使内源性肠促胰素水平得到生理性提高,并且使它们的作用时间延长,从而达到降血糖的作用。 1 沙格列汀 1.1 沙格列汀组与制剂组hba1c的变化 一项24周的研究中,568例未经药物治疗、糖化血红蛋白(glycolated hemoglobin,HbA1c)为7.0%~10.0%的2型糖尿病患者随机分为沙格列汀组(5 mg/d)和安慰剂组。沙格列汀组HbA1c的下降幅度比安慰剂组更为显著(0.84% vs 0.34%)。沙格列汀组中HbA1c7%的受试者比例显著大于安慰剂组(45.8% vs 28.8%)。 1.2 给药联合疗法 1.2.1 甲双醚的剂量对hba1c的影响 在一项Ⅲ期研究中,1306例HbA1c为8.05~12.0%的2型糖尿病患者随机分为4组:分别服用沙格列汀5 mg/d和二甲双胍500 mg/d、沙格列汀10 mg/d和二甲双胍500 mg/d、沙格列汀10 mg/d和安慰剂、二甲双胍500 mg/d和安慰剂,第1周至第5周内逐渐将二甲双胍的剂量从500 mg/d增加到2000 mg/d,第6周至第78周内不变动二甲双胍的剂量;四组HbA1c分别下降了2.31%、2.33%、1.55%、1.79%;各组间的不良反应基本无差异,低血糖的发生率较低。 1.2.2 糖尿病患者治疗 在一项Ⅲ期试验中,565例筛选期前接受过至少12周固定剂量噻唑烷二酮治疗的2型糖尿病患者随机分为三组,在噻唑烷二酮治疗的基础上分别加用沙格列汀2.5、5 mg/d及安慰剂治疗76周;三组HbA1c的下降幅度分别为0.59%、1.09%和0.20%,三组间的不良反应无差异,低血糖发生率分别为1.0%、0%和0.5%。 1.2.3 增加了受试者用药的剂量 一项24周的研究中,HbA1c为7.5%~10.0%的2型糖尿病患者随机分为三组,分别用沙格列汀2.5 mg和格列苯脲7.5 mg、沙格列汀5 mg和格列苯脲7.5 mg、格列苯脲10 mg进行治疗,其中格列苯脲10 mg治疗组中其剂量可增加至15 mg;24周后,格列苯脲10 mg治疗组中92%的受试者服用的剂量达到了15 mg/d;沙格列汀2.5 mg和格列苯脲7.5 mg联合治疗组、沙格列汀5 mg和格列苯脲7.5 mg联合治疗组受试者HbA1c分别自基线下降了0.54%和0.64%,仅用格列苯脲进行治疗的受试者HbA1c则自基线升高了0.08%;两个联合治疗组中HbA1c达到7%以下的受试者比例显著高于仅用格列苯脲进行治疗的受试者,分别为22.4%、22.8%和9.1%;所有组间的不良反应无明显差别,三组低血糖的发生率分别为13.3%、14.6%和10.1%。 2 西格列廷 2.1 组患者治疗前后hba1c、监控总血糖和2h血糖比较表3 一项随机双盲安慰剂的对照研究,对血糖控制不佳(HbA1c为6.5%~10%,空腹血糖≤15 mmol/L)的2型糖尿病患者随机分为5组:分别服用25、50、100、200 mg西格列汀以及安慰剂进行12周的治疗;第12周时,所有西格列汀治疗组HbA1c较基线水平(7.49%~7.65%)降低了0.69%~1.04%,远远大于安慰剂组HbA1c较基线水平的降低幅度;与安慰剂组相比,西格列汀治疗组显著降低了空腹血糖(降低幅度为0.88~1.24 mmol/L)和餐后2 h血糖(降低幅度为2.24~3.61 mmol/L),且呈剂量依赖性;50、100、200 mg这三个西格列汀治疗组在HbA1c、空腹血糖和餐后2 h血糖的降低幅度方面无显著差异;相较于安慰剂,西他列汀发生低血糖的风险低(各西格列汀治疗组的低血糖发生率相近),且体质量增加极少。 2.2 联合治疗 2.2.1 型糖尿病患者的治疗 用西格列汀100 mg(每日1次)和二甲双胍500 mg(每日2次)对150例HbA1c为7.0%~10.0%的2型糖尿病患者进行52周