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伏立康唑片的制备与评价 氨基丙烯酸酯的抗真菌活性比氨基丙烯酸酯强10.500倍。它具有很强的抗菌活性，对真菌、曲菌和其他机会性菌都有很强的抗菌活性。有研究显示分离自血液的克柔念珠菌和光滑念珠菌对伏立康唑的敏感率分别达93.3%和96.4%。另一研究显示,某些少见的念珠菌对伏立康唑也敏感。伏立康唑已获准用作治疗曲霉病的一线药物,其治疗的有效率高于两性霉素B,存活率明显高于接受两性霉素B治疗的患者。伏立康唑目前主要用于侵袭性曲霉素、对氟康唑耐药的念珠菌感染、镰刀霉属及赛多孢菌属真菌所致的严重感染,也常用于中性粒细胞减少患者发热时的经验性治疗。伏立康唑体内代谢呈非线性药动学特性,即给药剂量增加时,药时曲线下面积急剧增加,也就是随着给药剂量的增加药物的代谢速率减小,在这种情况下血药浓度过大很容易引起不良反应,而血药浓度若维持在较低水平则难以发挥最大疗效。因此,本研究通过正交试验对处方进行筛选,制备了伏立康唑片,与国产伏立康唑片相比,其溶出更快,更接近原研产品。 1 溶出仪和试剂 DP-30压片机(北京国药龙立科技有限公司);YD-2片剂硬度仪(天津市鑫洲科技有限公司);MJ33快速水分测定仪(Mettler Toledo公司);FT-1脆碎度测定仪(天津医疗器械研究所);B400片剂包衣机(宝鸡诺凯技术开发有限公司);Vision Elite8自动取样溶出仪(Hanson公司);精密p H计(Corning Pinnacle公司);UV-1601紫外可见分光光度计(日本岛津公司)。 伏立康唑对照品及原料(海南万特制药有限公司,原料批号:101201,对照品批号:110101,纯度:99.7%);伏立康唑片(Pfizer公司,商品名:威凡,批号:规格200 mg);伏立康唑片(规格50 mg,某公司A);伏立康唑片(规格50 mg,某公司B);预胶化淀粉(湖州展望);一水乳糖(德国美剂乐公司);交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na,美国FMC公司);聚维酮K90(PVP K90,德国BASF公司);硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司);欧巴代31K28462(Colorcon公司);盐酸(辛集市咸亨精细化工厂)。 2 方法 2.1 软材的制备 将原料与辅料分别过60目筛。称取处方量伏立康唑,与预胶化淀粉、一水乳糖、交联CMC-Na混合均匀,加入5%PVP K90水溶液制软材,过24目筛制粒,45℃干燥,过24目筛整粒。将上述颗粒与硬脂酸镁混合均匀,压制成含伏立康唑200 mg的片芯。将片芯采用欧巴代进行薄膜包衣,增重约4%时停止包衣,继续吹入热空气干燥15 min,即得伏立康唑片。 2.2 脆碎度和硬度 取伏立康唑市售片(200 mg)若干片,小心除去包衣膜,按照中国药典2010年版二部附录ⅩG,将其片芯及不同批次的自制伏立康唑片芯进行脆碎度和硬度测定。 2.3 回收率、精密度 精密称取伏立康唑对照品适量制成约20μg?m L-1的溶液,并称取片芯中处方比例的辅料,分散在水中,取滤液及药物水溶液在200~400 nm内进行紫外扫描,结果,伏立康唑在256 nm处有最大吸收,而辅料没有干扰,因此确定256 nm为测定波长。 精密称取伏立康唑对照品配成5,10,15,20,25,30,35μg·mL-1的溶液,以吸光度对浓度进行线性回归,得回归方程:A=0.022 9C-0.002 4,r=0.999 8。 取35,20,5μg·m L-13个浓度的溶液,进行加样回收率实验,得回收率分别为97.9%,99.2%,99.0%,RSD分别为1.01%,0.87%,0.32%。精密度实验结果为日内精密度分别为0.43%,0.60%,0.99%,日间精密度分别为0.51%,0.59%,1.18%。 取20μg·m L-1的样品溶液,室温放置0,2,4,6,8 h,测定其吸收度,结果吸收度的RSD为0.63%,表明溶液8 h内稳定。 2.4 累积溶出度测定 按中国药典2010年版二部附录ⅩC溶出度测定的第二法,以0.1 mol·L-1溶液900 m L为溶出介质,转速为50 r·min-1,温度为37℃,依法操作,在5,10,20,30,45 min分别取样10 m L(并及时向溶出介质中补充相同体积),滤过,取续滤液照紫外分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA),于256 nm处测定吸光度,根据标准曲线计算各时间点的累积溶出度。 2.5 相似因子fps 按“2.4”项下方法测定伏立康唑市售片(200mg)的溶出度,得其5,10,20 min的累积溶出度分别为26%,57%,96%,以此作为理想溶出度,采用相似因子(f2)法来评价自制伏立康唑片的溶出曲线和理想曲线的相似程度。f2的计算公式如下: (1)式中Rt和Tt分别代表