酮康唑微囊的制备及其稳定性和体外溶出度研究.docxVIP

酮康唑微囊的制备及其稳定性和体外溶出度研究 酮康唑是一种咪唑衍生物。这是一个白色的结晶粉末。它没有味道，也没有味道。它在氯仿中溶解，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水中不溶。主要用于因真菌或酵母菌所致的皮肤、毛发和指甲感染,全身真菌感染,组织胞浆菌病及着色真菌病,白色念珠菌病复发及免疫低下所致的霉菌感染。由于其疗效可靠,临床治疗安全指数高,《中国药典》2000版二部首次将其收载。KCZ已成为临床最常用的抗真菌药物之一。但KCZ会导致恶心、呕吐及皮肤瘙痒等多种不良反应。另外,它在空气中极易氧化变色而影响稳定性和疗效。为此,我们采用复凝聚法制备KCZ微囊,并进行了相关药剂学研究,希望能提高KCZ的稳定性,进而提高其临床利用效率,为KCZ微囊新剂型的实际运用打下基础。现报告如下: 1 材料和机器 1.1 其它试剂 酮康唑对照品(上海第二军医大学药学院提供),酮康唑原料药(南京制药二厂,批,酮康唑微囊(自制),胰蛋白酶(吉泰科技有限公司进口分装,活性比例1∶250),胃蛋白酶(四川省内江生化制药厂),药用明胶(A型,上海明胶厂),阿拉伯胶(进口分装,英国药典级,BP93),其它试剂均符合药用标准,水为重蒸馏水。 1.2 仪器、仪器和仪器 ZRS-8C智能溶出实验仪(天津大学精密仪器厂),UV-2201紫外分光光度计(日本岛津),Olympus-BX50光学显微镜(日本),分析天平(湖南湘仪天平仪器厂),pHS-3C精密酸度计(上海雷磁仪器厂),GS12型电子恒速搅拌器(上海医械专机厂)。 2 方法和结果 2.1 kcz微囊的制备 (1)酮康唑微囊的制备:①采用复凝聚法,取处方量的明胶、阿拉伯胶(明胶与阿拉伯胶的量相等)分别用适量蒸馏水溶胀5h,制成溶胶;在阿拉伯胶溶胶中加入微粉化的KCZ混合研匀,制成阿拉伯胶KCZ混悬液,其中KCZ的平均粒径为(3.13±0.20)μm,n=280;在55℃水浴条件下,将明胶溶胶与阿拉伯胶混悬液混匀,滴加0.1mol/L盐酸溶液,边加边搅拌,将系统的pH调至4.1～4.2,然后在显微镜下观察成囊,随后加入30℃蒸馏水(成囊体系体积的两倍),搅拌至室温,在冰水浴条件下加入适量37.0%甲醛溶液使其固化,匀速搅拌1h,滴加20.0%氢氧化钠溶液,调PH至8.0～9.0;静置分层,去上清液,抽滤,用蒸馏水洗至无甲醛味后,冷冻真空干燥,即得。(2)成品鉴定:性状:所得KCZ微囊为白色粉末,流动性较好。显微鉴定:Olympus-BX50显微镜下观察KCZ微囊形态(见图1～3)。(3)囊径计数:显微镜下测量KCZ微囊的囊径,转换不同的视野,共观测计数600个微囊的粒径(见表1)。(4)平均体积径计算:按公式Dv=(Σnidi3/Σni)1/3(式中ni为每体积径段中微囊的数目;di为体积径,取每组段中值,4组段取4μm)计算得到所制备的微囊平均体积径。干燥后KCZ微囊的Dv=7.73μm,而溶剂中Dv=7.93μm。 2.2 kcz微囊表征 (1)测定条件的确定:①KCZ在人工胃液和人工肠液中的溶解性能考察:称取适量KCZ对照品2份,分别加入人工胃液(simulated gastric fluid,SGF,pH=1.2)和人工肠液(simulated intestinal fluid,SIF,pH=6.8)50ml,搅拌。结果发现:在体温(37±0.5)℃和室温(25±0.5)℃条件下,KCZ在SIF中几乎不溶,加热至65℃以上方可溶解;但放冷至室温又析出结晶。而在SGF中,KCZ易溶。因此,本部分实验仅以SGF为溶媒,建立KCZ微囊的质量控制方法。②测定波长的确定:称取KCZ对照品适量,用SGF溶解后,再用定量滤纸滤过,以相同溶剂为空白对照,取滤液在波长200～400nm范围内进行扫描;另取明胶、阿拉伯胶,按上法进行扫描。由扫描结果可知,SGF中的KCZ虽然在200～220nm有最大吸收峰,但辅料的影响亦很大;而KCZ在269nm波长处的次吸收峰,溶剂和辅料对其无明显影响。因此,选定269nm为SGF中KCZ的测定波长。③标准曲线的绘制:精密称取干燥至恒重的KCZ对照品约50mg,置于100ml容量瓶中,用SGF溶解并稀释至刻度,摇匀。分别精密吸取1.0、1.5、2.0、2.5、3.0ml置于10.0ml容量瓶中,加入相同溶剂稀释至刻度,摇匀。于269nm波长处测定吸收度A。以A值对浓度C回归,得回归方程为:A=2.3967C+0.0595(r=0.9996,n=5),表明在SGF中KCZ在0.05～0.15mg/ml范围内线性关系良好。(2)含量测定:①测定方法:精密称取经冷冻干燥的KCZ微囊约0.2g,加入3.0mlSGF,置于37℃的恒温培养箱中消化24h后,以SGF做为溶媒,在50m