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酮康唑的药理作用及临床应用 酮康唑醇是1976年合成的咪唑二羟基氯仿的衍生物。1978年，他接受了二年的丁环唑口服药物。1981年2%丙酮醇乳膏上市。由于酮康唑具有广泛的药理学作用, 使得2%酮康唑乳膏可应用于多种适应证。每天外用1次可治疗体股癣、手足癣、花斑糠疹、皮肤念珠菌病、甲沟炎, 辅助治疗须癣和头癣等。本文仅就2%酮康唑乳膏在皮肤科疾病中的应用进行综述。 1 药物疗效 1.1 膜麦角固醇缺乏生物合成 酮康唑主要通过对真菌细胞色素P450依赖酶—羊毛固醇14α-去甲基化酶的作用, 有效地抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成, 导致膜麦角固醇缺乏;同时甲基化的羊毛固醇在细胞内积聚, 导致了许多与膜相关的细胞功能发生改变, 真菌细胞受到抑制或者死亡。还可抑制真菌的三酰甘油、磷脂的生物合成, 抑制氧化酶和过氧化酶的活性, 导致过氧化氢在细胞内过度聚积, 引起真菌亚微结构变性和细胞坏死。 1.2 抗菌活性测定 酮康唑具有广谱抗真菌作用, 尤其对皮肤癣菌、念珠菌和马拉色菌具有明显的抑制作用。Gupta测定的133株真菌的体外MIC值显示, 酮康唑MIC值范围为0.06~32 mg/L, MIC值几何均数对皮肤癣菌 (110株) 为 (0.83±1.99) mg/L, 对念珠菌 (14株) 为 (0.56±0.60) mg/L, 对非皮肤癣E-mail:wangap@ 菌性霉菌 (9株) 为 (10.69±13.09) mg/L。陈丽娜等测定了289株皮肤癣菌的体外MIC值显示, 酮康唑MIC值范围为0.032~64 mg/L, MIC值几何均数为 (0.83±18) mg/L, 与国外文献报道一致。 陈桂山等检测了146株念珠菌的体外MIC值显示, 酮康唑对白念珠菌 (87株) 的MIC范围为0.023~32 mg/L, MIC50为0.125 mg/L, MIC90为3 mg/L, 抑菌率93.1%;对热带念珠菌 (36株) 分别为0.002~0.047 mg/L, 0.064 mg/L, 8 mg/L和91.6%;对光滑念珠菌 (11株) 分别为0.5~32 mg/L, 0.5 mg/L, 0.75 mg/L和90.9%;对近平滑念珠菌 (6株) 分别为0.002~1.5 mg/L, 0.094 mg/L, 1.5 mg/L和100%;对其他念珠菌 (6株) 分别为0.032~4 mg/L, 0.047 mg/L, 4 mg/L和100%。 Van Gerven等对23株糠秕马拉色菌进行的体外抗菌活性测定显示, 抑菌作用最强的药物为酮康唑, MIC值几何均数为0.51 mg/L, 其次为联苯苄唑8.1 mg/L, 咪康唑14 mg/L、克霉唑15 mg/L、氟曲康唑16 mg/L和舍他康唑52 mg/L。黄欣等对马拉色菌7种标准菌株和42株临床分离菌株的体外药敏试验显示, 酮康唑MIC值范围0.0313~8 mg/L。郑晓晖等对马拉色菌的体外抑菌试验显示, MIC值酮康唑为0.125 mg/L, 伊曲康唑为0.125~0.25 mg/L, 联苯苄唑为0.5~2 mg/L, 氟康唑为8~32 mg/L, 咪康唑为8~32 mg/L, 特比萘芬为0.5~4 mg/L, 环吡酮胺为16~32 mg/L, 酮康唑和伊曲康唑的抑菌效力最强。 1.3 局部应用的效果 酮康唑对革兰阳性细菌如金黄色葡萄球菌的抗菌作用已有报道, 由金黄色葡萄球菌诱导的皮损在外用2%酮康唑乳膏治疗后有效, 说明在局部应用的浓度下酮康唑具有抗革兰阳性细菌的作用, 且体内外研究结果一致。 1.4 皮肤炎症程度 Rosen等采用双盲对照研究比较了不同外用抗真菌药物对UVB引起人类皮肤迟发红斑反应的作用, 结果显示抗真菌药物均具有抗炎作用, 且丙烯胺类和环吡酮胺较酮康唑具有更强的抗炎活性。酮康唑对5-脂氧合酶活性具有抑制作用, 其抗炎作用类似于弱效糖皮质激素。 一项研究将活的或灭活的金黄色葡萄球菌接种于豚鼠背部去毛划痕区, 连续3 d以引起皮肤红斑及角化过度等炎症反应。在最后一次接种后24 h开始局部外用2%酮康唑乳膏, 1次/d, 连续7 d;单用或与1%醋酸氢化可的松乳膏联合应用, 并与未治疗组、赋形剂组和1%醋酸氢化可的松乳膏组进行对比。结果显示接种灭活菌的动物 (即没有活动性细菌感染的动物) , 2%酮康唑乳膏的局部抗炎作用类似于1%醋酸氢化可的松乳膏。对感染活菌的动物 (即有活动性细菌感染的动物) , 2%酮康唑乳膏的局部抗炎作用则优于1%醋酸氢化可的松乳膏。联合治疗对两种情况均具有较高的抗炎作用。 另一项研究用热灭活的糠秕马拉色菌孢子混悬液2次/d, 连续8 d外用于无毛白色豚鼠背部以引起皮肤红斑及脱屑等炎症反应。在第1次外用孢子混悬液后4 h分别外用1次2%