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抗癫痫中药研究进展 癫痫是一种高度异常的脑瘫障碍。可能伴随着短暂的运动、感觉、意识和自主神经功能异常的迹象。其突出的临床特点是具有反复发作性和每次发作的不可预知性, 危害人们健康, 严重影响患者生活质量。但因其病因复杂, 发病机制尚未完全明了, 目前比较公认的机制包括GABA、c-fos, c-jun、Ca2+通道等3个机制。 中药治疗癫痫有悠久的历史。然而, 机制不明是当前中药抗癫痫研究的一大特点。目前对中药治疗癫痫的机制研究不成系统, 模型散乱, 不利于深入的研究。所以, 本文总结近年来6味常用的抗癫痫中药研究的成果, 涉及GABA、c-fos, c-jun、Ca2+通道等3个机制, 戊四氮、匹罗卡品、杏仁核、毛果芸香碱、青霉素等5种抗癫痫模型, 为抗癫痫中药的深入研究提供参考。 1 癫痫机制 1.1 ns中gaba含量的变化 GABA是中枢神经系统 (CNS) 内最具有代表性的抑制性神经递质。一般认为CNS中GABA含量降低是神经细胞过度兴奋, 诱发同步放电, 产生癫痫发作的重要原因之一。GABA通过GABA受体发挥抑制性作用, GABAA受体与癫痫关系最为密切, 兴奋GABAA受体能抑制癫痫发作, 抑制GABAA受体则会诱发癫痫。 1.2 -fos评分 Jensen等研究显示c-fos, cjun表达的差异与癫痫发作的强度和致痫剂有关。在点燃动物模型, c-fos, c-jun表达可以涉及双侧海马、皮质和杏仁体。由于Fos和Jun蛋白可以参与信号传递系统各效应酶的转录过程, 调控其它多种基因的表达和靶蛋白合成, 在引起神经元功能改变特别是在远期效应方面具有重要作用。因此, 可以利用癫痫模型以c-fos, c-jun基因为指标, 来研究抗癫痫药物的作用机制和药理学特性。 1.3 胞内ca2+浓度 癫痫发作Ca2+假说认为胞内Ca2+浓度的改变在癫痫发病过程中起着至关重要的作用。癫痫发作中电压激活钙通道可能在胞内Ca2+浓度增加中起主要作用, 包括发作的起始和传播。以海马为例, Ca2+电流密度在癫痫发作中呈正调节状态, 将电压激活钙通道阻断后癫痫发作也减轻。Szabo等证实由红藻酸诱发的癫痫模型中, 海马神经元放电在很大程度上依赖胞内Ca2+浓度。一些抗癫痫药物可通过抑制Ca2+引起的兴奋毒性, 而对癫痫动物起到神经保护作用。 2 抗癫痫常用的模型和机制 2.1 理想模型的建立 点燃癫痫模型对研究癫痫的发病机制及药物治疗机理是最为理想的模型。戊四氮PTZ是GABA受体的拮抗剂, 可以用于制造癫痫模型, 因其作用于GABA受体, 所以作用于GABA受体的药物对PTZ模型比较敏感。 2.2 组织病理学基础 匹罗卡品模型是目前应用最多的癫痫模型之一, 该模型大鼠癫痫持续状态 (SE) 所导致的海马神经元丢失、苔藓纤维丝状芽生, 以及突触重建正是癫痫自发性发作的组织病理学基础。实验大鼠行为学改变与脑电图异常放电同步, 模型建立后能维持较长时间的反复癫痫发作, 因而被认为是当前研究癫痫较实用的一种动物模型。 2.3 致病性边缘系统癫痫与人类蝌蚪叶癫痫的区别 电点燃模型是目前国际公认的研究人类慢性癫痫较理想的动物模型。在国外, 因为电点燃引起的自发性边缘系统癫痫与人类颞叶癫痫在症状学、神经病理学和行为学缺陷等方面均很相似而广泛应用。其中杏仁核所需刺激次数最少, 在发作症状、脑电图及对药物的反应性等方面都与人类复杂部分性癫痫相似, 已经成为研究人类复杂部分性癫痫最为理想的模型之一。 2.4 内钙浓度和胞膜钙流的影响 毛果芸香碱能加强兴奋性神经递质谷氨酸的释放, 抑制GABA能的抑制性中间神经元。胞内钙浓度和胞膜钙流的增加在癫痫发作上起重要作用。在毛果芸香碱局灶癫痫动物模型的大脑皮层中, 发现细胞外Ca2+下降与癫痫性发放相关, 浓度下降始于痫性发放之前, 提示过量Ca2+内流在痫性活动中的起始作用, 所以该模型可以用于探讨癫痫的Ca2+机制。 2.5 激素诱导惊厥 青霉素是经典的致痫剂, 其诱发的脑电图 (EEG) 癫痫样电活动与人类失神性癫痫相似, 而中枢运动皮层定位注射青霉素诱发惊厥则与人类部分运动性发作相似, 其机制为青霉素可以引起抑制性突触活动减弱或兴奋性突触活动增强, 从而导致神经元兴奋性增高。青霉素致大鼠癫痫模型是一种极为有效的、操作简便的实验动物癫痫模型, 其癫痫放电持久稳定, 可以用作抗癫痫药物疗效及癫痫发病机制的研究。 3 抗癫痫药物机制和模型 3.1 粉对神经元的保护作用 灵芝 (PTZ) , 灵芝孢子粉可显著提高癫痫大鼠皮质和海马部位抑制性氨基酸GABA免疫反应阳性细胞的含量, 降低兴奋性氨基酸谷氨酸的含量, 同时神经元形态学明显好转。说明灵芝孢子粉可能通过对神经递质及其受体水平的调节、改善皮质及海马区的神经电