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不同动物规模的人体等效剂量的初步研究 在药理学研究中，确定不同动物的剂量是普遍关心的问题。在许多书中，剂量转换方法使用了生物多样性公式。近年来，由于家庭狗和大鼠实验系的变化，普通家庭狗的体重为12.20kg，而碧格狗的标准体重为8公斤。过去，母猪的标准体重是400克，现在是1000克。更应指出,原法没有仓鼠、狒狒、微型猪的资料,对小白鼠的体表面积的计算与实测值相差颇大。所列表格又是计算每只动物的剂量,药理研究中常用 mg·kg-1的公斤体重剂量还要再行折算,很不方便。FDA对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED(human equivalent dose)的概念,从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。本文根据其主要原理,经适当推导和计算,引进动物体型系数,并根据近年资料及我们实测的数据编制了新的换算公式,进行不同动物间的等效剂量的换算较为方便。 1 计算动物剂量转换的方法和原则 1.1 大小鼠k值变化 动物的体表面积不易直接测得,可根据体重和动物体型系数近似地推算。体型系数是K=A/W2/3(A为表面积/m2值,W为体重/kg值,有的文献中表面积用cm2,则K值应乘100)。圆球体的K值为 0.04836,动物体型越近于球体,K值越小。有了体型系数即可用A=K·W2/3来估算体表面积。新法大小鼠体型相同,豚鼠较近球体,K值略小。而原法则K值很大,豚鼠的K值反大于小鼠。新法计算的 20 g 小鼠表面积为 0.0066 m2,用老法计算则 0.0044 m2,经实际测量 20 g 小鼠表面积确为 0.0064～0.0069 m2(表1)。 1.2 按2/32体重用药 由于动物剂量大致与体表面积成正比,而体表面积可用A=K·W2/3估算。也即: D(a):D(b)≈Aa:Ab≈Ka·Wa2/3:Kb·Wb2/3(1) 故动物剂量换算公式可表达如下: 每只动物剂量: D(b)=D(a)·(Kb/Ka)·(Wb/Wa)2/3(2) 公斤体重剂量: Db=Da·(Kb/Ka)·(Wa/Wb)1/3(3) 以上公式是通式,适用于任何动物,任何体重。式中D(a)是已知a种动物的剂量(mg/只),D(b)是欲求b种动物的剂量(mg/只),Da,Db是其公斤体重剂量 mg·kg-1。Aa、Ab为其体表面积(m2),Ka,Kb为其体型系数,Wa、Wb为其体重(kg)(下标a、b分别表示已知动物及欲求动物,下同)。 同种动物间换算时,体重系数相同(Ka/Kb=1),公式可可简化为D(b)=D(a)·(Wb/Wa)2/3及Db=Da·(Wa/Wb)1/3。 药理实验中常将药物配成一定浓度的溶液,再按每公斤(或每 10 g)用多少ml进行给药。只要动物体重与标准体重相差不到±20%,就可以按同一公斤体重剂量用药。因此,剂量换算时,公斤体重剂量(3)式更为常用。 2 标准体重计算及用量 每次实验都按(3)式计算颇为麻烦。现将动物体型系数及其标准体重引人公式,预先算出换算系数(Rab)及校正系数(Sa,Sb)两个查表值,Rab=(Ka/Kb)·(Wb/Wa)1/3,sa=(Wa/W标)1/3,sb=(W标/Wa)1/3,由此设计成下由动物a到动物b的剂量/mg·kg-1换算表,其中Da和Db是标准体重剂量 /mg·kg-1,Da’和Db’是非标准体重剂量。Rab、Sa、Sb可由表中查出。 由标准体重到标准体重: Db=Da·Rab(4) 由标准体重到非标准体重: Db’=Da·Rab·Sb(5) 由非标准体重到非标准体重: Db’=Da’ ·Sa·Rab·Sb(6) 当动物为标准体重时,Sa、Sb=1, 式(6)就变化成式(4)、(5), 如要直接计算则用式(3)。在药理实验设计中主要用标准体重,在± 20%范围内基本适用,故式(4)最为常用。要计算每只动物的用量,以 mg·kg-1剂量乘以体重即可(表2、3)。 例1:已知 150 g(标准体重)大鼠用 5 mg·kg-1,求成人(标准体重)的用药剂量:查表2,大鼠a行,成人b列的Rab=0.162,故成人的剂量=Db·Rab=5×0.162=0.81 mg·kg-1。 例2:已知 20 g(标准体重)小鼠用 4 mg·kg-1,求 8 kg(标准体重)犬的用药剂量:查表2,小鼠a行,犬b列的Rab=0.150,故犬的剂量=Db·Rab=4×0.150=0.600 mg·kg-1。 例3:已知 8 kg(标准体重)比格犬用 0.68 mg·kg-,求 22 g 小鼠、38 g 老龄鼠的用药剂量:(1)查表2,犬a行,小鼠b列的Rab=6.67,故 20 g 小鼠的剂量=Db·Rab=0.68×6.67=4.536 mg·kg-1;(2) 现 22 g 小鼠与标准体重相差不到20%,按体重用 4.