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5-羟色胺与疼痛发生的关系 关于疼痛发展的机制研究已成为国内外的热点。很多炎症介质, 包括5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT)、白细胞介素-10、缓激肽等均被认为与疼痛的发生有着密切的关系。其中文献报道较多的是5-HT。本文就近年来国内外关于5-HT与疼痛发生机理的研究作一综述。 1 5-ht葡萄糖组 1.1 骨髓下行纤维与单次给药的髓5-ht神经元自由基因子 以往研究表明, 疼痛是由下行5-HT抑制性和易化性通路共同参与调控的。但是, 近年来有的学者提出:5-HT抑制性通路或许发挥更重要的功能性作用。关于下行5-HT疼痛通路已有一致的结论, 即:脑干部位的含5-HT神经产生下行至脊髓的纤维投射, 下行调控系统的成分延髓头端腹外侧区 (rostral ventromedial medulla, RVM) 参与脊髓伤害性疼痛的传递。 Wei F等免疫组化染色测量得出中枢含5-HT神经元标志———色氨酸羟化酶 (tryptophan hydroxylase, Tph) -2在RVM中分布, 脊髓5-HT存在于脊髓背角, 含5-HT纤维表达在脊髓背角浅层、椎板X和腹角侧以及Tph-2标记的神经元通过内外侧延伸突起表达。Wijnvoord N等发现脊髓下行纤维半切除可以阻止背角5-HT含量的增长, 表明了5-HT来源于中脑。Chen T等利用染色法从形态学上说明了RVM中“含5-HT神经元”对脊髓背角投射的存在, 同时通过免疫组化也证明了5-HT免疫反应神经元主要分布于中缝核及其周围区域。 1.2 -ht的病理生理作用 中枢5-HT参与疼痛产生或抑制已被广泛研究。然而, 由于各种研究采用的实验方法不同、疼痛模型相异, 使得对中枢5-HT所发挥的镇痛或致痛作用的研究结果并不一致。 5-HT发挥的镇痛作用已有诸多报道。Bhanja S等注射5-HT抗体使大鼠中缝背核5-HT含量降低, 且其在疼痛测试中表现出较高的疼痛指数和显著的疼痛响应, 表明5-HT参与疼痛回应。Wijnvoord N等发现对129Sv品系保留性神经损伤 (spared nerve injury, SNI) 导致神经损伤的小鼠脊髓和中脑5-HT含量水平的上调会抵消神经损伤所导致的痛觉过敏和异常性疼痛。使用对氯苯丙氨酸消耗脊髓和中脑5-HT后, 小鼠表现出了强烈升高的足底机械和冷觉疼痛异常。在福尔马林疼痛测试中, 脊髓和中脑5-HT含量较高的品系有更弱的疼痛回应, 表明5-HT或许会发挥疼痛抑制作用。Shiiba SJ等对坐骨神经结扎所致后肢慢性疼痛老鼠运用磁刺激 (Magnetic Stimulation, MS) 以发挥镇痛作用, 显示脑脊液中的5-HIAA含量增长明显。而5-羟吲哚乙酸 (5-HIAA) 是5-HT的代谢产物, 其含量被认为可以反应5-HT的含量水平。Shiiba SJ等的实验表明:MS作用于5-HT通路或许能通过激活下行抑制系统产生镇痛效果。Liu FY等分析大鼠脊神经结扎 (spinal nerve ligation, SNL) 疼痛模型, 并结合痛觉测试结果表明5-HT受体功能、5-HT含量的下降或许对于下行5-HT抑制性通路功能的下降有重要作用, 进而可导致神经病理性疼痛的发生。 另一方面, 有的学者近年来应用RNA干扰技术证实5-HT还具有中枢致痛作用。Wei F等于RVM中微注射质粒 (Tph-2shRNA) , 诱导Tph-2蛋白含量明显下降, 同时发现质粒处理会使脊髓背角、RVM (尤其是中缝大核NRM) 5-HT含量减少, 以及NRM、NGCα和脊髓背角含5-HT神经元数量的减少。同时, Wei F等观察到质粒处理组显著抵消福尔马林诱导的第二阶段疼痛行为, 表明RVM脊髓5-HT系统与中枢参与下行疼痛易化机制相关;通过质粒处理后弗氏完全佐剂诱导炎症反应发现5-HT消耗组可以明显抵消疼痛, 表明起源于RVM的下行5-HT系统在外周炎症之后的持续性疼痛保持中或许发挥作用;通过观察发现质粒组SNL神经损伤模型的痛觉减少, 从而表明5-HT消耗有助于抵消神经损伤诱导的疼痛过敏, 说明RVM 5-HT系统是有可能参与下行易化从而潜在地维持炎症和神经病理性疼痛状态;通过观察双免疫组化染色等发现人重组脑源性神经营养因子 (BDNF) 诱导的疼痛被5-HT消耗所抑制, 说明脊髓5-HT系统介导BDNF诱导的下行疼痛易化;他们还发现阿片诱导的镇痛是不能被5-HT消耗所抵消的。与之相类似地, Okubo M等使用三叉眶下神经慢性压迫性损伤 (chronic constriction injury-infraorbitalnerve, CCI-ION) 疼痛模型, 并于RVM中注射Tph-2shRNA质粒, 发现质粒处理抵