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替加环素的研究进展 2007年1月9日获得的。 目前,一种新型甘氨环素类9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素被美国食品和药物管理局(FDA)批准,该药物可用于治疗复杂的成人腹内感染和复杂的皮肤和皮肤结构感染。替加环素(GAR 936) 是继多西环素、米诺环素、美他环素后开发的新一代四环素类抗生素。与四环素相比,在中央的骨架的侧链上,在第9位以D环甘氨酰环代替了N-烷基-甘氨酰氨基(见图1)。使抗菌谱更广,抗菌活性更强,而且使它得以能克服大多数细菌对四环素耐药机制的产生。因而,在临床上具有良好的应用前景。本文综述了近年来替加替加环素的研究进展,包括体内外的抗菌活性、抗生素后效应、药代动力学、不良反应、药物相互作用、临床研究、克服细菌耐药的机理、性价比等各个方面,为临床合理应用替加环素提供参考依据。 1 抗菌药物的药敏试验结果 替加环素在体外对大多数细菌革兰氏阳性(G+)与革兰氏阴性(G-)需氧与厌氧菌,包括金黄色葡萄球菌、肠球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、淋球菌、消化链球菌属、梭状芽胞杆菌、拟杆菌有很好的抗菌活性[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14]。但对铜绿假单胞菌作用较差,对吲哚阳性的变形杆菌族与奇异变形杆菌仅能起抑制作用。替加环素对高度耐药的细菌,如万古霉素耐药肠球菌(VRE)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)仍有很好抗菌效果(见表1-表3)。 续表 2003年8月至2004年6月在从10所纽约布鲁克林医院收集了96株对碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯杆菌菌株。所有的分离株对碳青霉烯耐药,且其MIC32 mg/L;少量对氟喹诺酮类与头孢菌素类敏感;大约一半对氨基糖甙类敏感,90%对多粘霉素B敏感;2/3对多西霉素敏感,但100%对替加环素敏感。 2000年从英国各处普通病房的临床样本送到英国54个实验室分离得到595株不动杆菌,调查其抗生素敏感性。通过 PCRtDNA间隔区的酶解图谱法分离得到多个鲍氏不动杆菌亚型(基因型2,3 和 1,3TU;n=443)和其他的基因型(n=152)区分开。同时测定各药物的MIC,包括阿米卡星、头孢噻肟、头孢他啶、环丙沙星、粘菌素E 、庆大霉素、亚胺培南、倍能、米诺环素、氧哌嗪青霉素、哌拉西林/他佐巴坦、利福平、替加环素。对头孢菌素类,氨基糖甙类和环丙沙星的耐药是广泛存在的,但是碳青霉烯类、粘菌素E、舒巴克坦、米诺环素和替加环素对所分离出的菌株来说,每个的抗菌敏感率都超过80%。四环素类的相对活性为米诺环素替加环素四环素。 从2000年至2002年共搜集到400株单份临床分离的B脆弱类杆菌。通NCCLS指南上的琼脂分离法进行敏感菌测试。替加环素在浓度为8 mg/L时抑制了89.8%的菌株,MIC范围从≤0.01 mg/L到16 mg/L。显示出对大多数分离的B脆弱类杆菌有良好的活性。 2 替加环素的药代动力学 为了解替加环素在白细胞(PMNs)内的活动。PMNs在使用之前,从新鲜的全血中分离,而且使用之前测试活力与浓度。使浓度为5 x 106个细胞/mL的PMNs在37℃孵育3 h,孵育液中替加环素的药物浓度分别为1、2、5 和10 mg/L。通过评估对金黄色葡萄球菌的细胞内活性,细胞外液为1 mg/L的替加环素。替加环素的PMNs摄入是迅速的,并且在孵育1 h后达到最大的渗透。在1 h后,细胞内的药物浓度是剂量-依赖型的,范围从(15.83±11.09)mg/L至(264±54.60)mg/ L。在替加环素浓度分别从1至10 mg/L时,给药1 h后,集中于细胞内的药物浓度比细胞外高出20至30倍,3 h后替加环素在细胞内仍维持高的浓度,替加环素外排半衰期为1.39 h。故替加环素能抑制细胞内金黄色葡萄球菌繁殖。 3 体外药效学模式 四环素已经被认为是抑菌剂,在浓度-时间曲线下面的面积被认为是一个理想的测量治疗参数来帮助预测细菌学的治疗效果。已有的研究显示:对各种不同的金黄色葡萄球菌与大肠埃希菌,替加环素的抗生素后效应都比米诺环素长。当金黄色葡萄球菌与大肠埃希菌分别暴露在替加环素与米诺环素8倍的MIC下2 h,替加环素的抗生素后效应超过米诺环素的抗生素后效应(0.6—2) h。对四环素敏感的金黄色葡萄球菌菌株来说,替加环素的抗生素后效应时间是4.1 h;表达tet(K)的金黄色葡萄球菌为 3.5 h,而表达tet(M)的金黄色葡萄球菌菌株为3 h。对大肠埃希菌菌株来说,对四环素敏感株、tet(B)表达株、tet(M)表达株的后抗生素后效应分别为2.9、2.6和1.8 h。当然长时间的抗生素后效应也支持减少给药次数。在体外药效学模式中,随着替加环素的药物浓度超过1 mg/L时,其抑菌作用就保持不变。在(1—20)倍MI