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宫颈癌相关基因DNA甲基化研究进展 【关键词】DNA甲基化；宫颈癌；生物标志物 1DNA甲基化 DNA甲基化是表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容，在调控基因表达及染色体结构方面发挥着重要作用。在哺乳动物基因组中，所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶（DNAmethytrasferase）的作用下将S-腺苷甲硫氨酸提供的甲基基团共价结合到CpG二核苷酸的胞嘧啶5’碳原子上，生成5’-甲基胞嘧啶的过程。人类基因组序列中的CpG二核苷酸分布并不均匀，主要以两种形式存在：一种分散在DNA序列中，约70%总是处于甲基化状态，可称为甲基化CpG位点，如alu等重复序列；另一种则富含CpGDNA短序列，以CpG岛的形式存在或以大量重复序列区域存在（如着丝粒重复序列、反转录转座子元件、rDNA等）。CpG岛大小为300～3000bp左右，且富含非甲基化的CpG二核苷酸。这些CpG岛虽然仅占基因组DNA的1%～2%，但其通常位于基因的转录起始位点附近（启动子或第一外显子区域，人类基因启动子中的60%有CpG岛），可能参与基因的表达调控，因而受到人们的广泛关注，特别是一些组织特异性CpG岛甲基化异常高，致抑癌基因转录失活，使抑癌基因表达沉默，而甲基化异常低，致原癌基因激活，从而诱发细胞癌变[6-7]，这些已经成为肿瘤研究中的热点问题。而DNA甲基化对无CpG岛启动子的调节也很重要，如MASPIN的组织特异性表达，其启动子无CpG岛，但表达受到DNA甲基化调控。 2DNA甲基化与宫颈癌 近年来，国内外对宫颈癌DNA甲基化的研究越来越多，研究发现多种基因在宫颈癌的发生发展中发生了甲基化修饰，且这种表观遗传学改变与宫颈病变程度有一定相关性。研究者采用多种方法分析了宫颈脱落细胞、宫颈活检组织和血浆标本等，还提出DNA甲基化可能用于宫颈癌筛查[8-18]。 2.1CDH13的甲基化 CDH13（Cadherin13，又称作H-cadherin，P105）是钙粘蛋白家族的一种非典型成员，缺乏跨膜区和固定在细胞膜外表面上的糖基锚，CDH13参与细胞黏附和转移过程[19]。在癌细胞中，CDH13常常下调，这种下调与多种癌症预后较差有关，如肺癌、卵巢癌、宫颈癌和前列腺癌[20]。由于异常甲基化，钙介导的细胞黏附系统失活，而这种失活在人类癌症中被普遍发现，Widschwendter等[10]通过研究宫颈癌患者的血清标本中CDH13甲基化状态发现甲基化阴性的预后更好，CDH13异常甲基化检测也许可用于筛选有复发高危风险的宫颈癌患者，这将有利于对这种患者进一步治疗。Nabiha等[18]研究发现从CIN1到宫颈癌，CDH13的启动子甲基化频率逐步增加（P0.05），在宫颈癌中达到50%以上，而在正常组织和良性病变中没有检测到甲基化。CDH13的启动子甲基化可作为一个潜在的评估发生宫颈癌危险的生物标志物。 2.2CDH1的甲基化 CDH1（cadherin1，又称作E-cadherin，UVO，ECAD，LCAM，Arc-1，CD324）是上皮型钙粘附素中的一种，其基因为一种肿瘤抑制基因，CDH1甲基化可能导致E-钙粘蛋白表达下调或无表达。Widschwendter等[10]研究发现宫颈癌患者的血清标本中CDH1甲基化阴性的无病生存率显著好于甲基化阳性患者，CDH1异常甲基化检测也许也可用于筛选有复发高危风险的宫颈癌患者。Abuduradeer等[21]分析宫颈癌和无恶性疾病患者血清样本的研究也证实CDH1甲基化分析可能是一个潜在的预测宫颈癌的指标。Pathak等[22-23]一项一碳代谢在宫颈癌进展中的重要性的研究表明，低叶酸和维生素B12状态与HPV病毒感染有关；从正常到瘤样病变到宫颈癌，CDH1、HIC1和RARβ的启动子甲基化频率逐步增加（P0.05），可作为评估宫颈癌风险的潜在生物标志物。 2.3DAPK1的甲基化