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宫颈癌筛查方法的研究进展 【摘要】宫颈癌筛查对降低宫颈癌的发生率和死亡率至关重要。目前实验室方法已不局限于细胞学方法，还包括了高危型人乳头瘤病毒检测、阴道镜检测等，随着将生物技术的发展，也产生了一些生物标志物，可能作为细胞学、高危型人乳头瘤病毒检测筛查宫颈癌的补充。本文对目前这些方法在宫颈癌筛查中的应用情况和各自的局限性作一综述。 子宫颈癌是全球女性第三大最常见的癌症，次于乳腺癌和结肠癌。在亚洲，子宫颈癌是仅次于乳腺癌的第二种常见恶性肿瘤。在2022年，美国约有新发病例数12，200，死亡4200[1]。在美国，宫颈癌的发病率在降低，但是在西班牙、拉丁美洲和亚洲女性仍发病率很高。2022年，我国宫颈癌新增病例数13.15万，死亡5.3万，近年来我国局部地区的发病率和死亡率有增长趋势，部分地区患病呈现“年轻化”趋势，给社会带来了巨大的健康负担和经济负担。 高危型人乳头瘤病毒（Humanpapillomavirusinfection，HPV）的持续感染被认为是宫颈癌发生的主要因素。HPV病毒可以整合到宿主的染色体，编码E6和E7蛋白，通过抑制P53和Rb蛋白的作用参与宫颈癌的形成[2]。癌症可以通过预防达到有效控制，一级预防包括避免已知的危险因素，宫颈癌癌症是由HPV感染引起，接种高危型HPV疫苗可以降低宫颈癌的发病率，如果条件许可，男性也可以包括在内。二级预防包括通过早期筛查及早发现和治疗[3]。目前宫颈癌的实验室方法有很多，本文对目前这些方法在宫颈癌筛查中的应用情况和各自的局限性作一综述。 子宫颈癌二级预防的目的是通过早期筛查及早检测和治疗。宫颈癌筛选常用的方法包括细胞学方法、HPV检测法、阴道镜检查还有其他检查方法。 1细胞学方法 宫颈细胞学检查一直是自1940年以来宫颈癌筛查的标准方法，但该技术在早期不同研究中灵敏度和特异性各异。 1.1传统巴氏细胞涂片PAP 宫颈细胞学检查最早由Papanicolaou70年前引入的，称为PAPtest，可以检测宫颈癌或CIN的细胞变化。检查结果异常的妇女再经阴道镜检查。常规细胞学检查宫颈癌（巴氏试验）是一个有史以来最成功的宫颈癌筛查试验。尽管Papsmear已经大量降低了宫颈癌的发生率，但是该法并不完善，主要是由于受到取材、制片、染色及阅片技术等主观因素的影响，假阴性率高、敏感性低，易造成漏诊等现象[4]。1995年的一个Meta分析表明传统的巴氏涂片的平均灵敏度为58%（范围11-99%），特异度为69%（14-97%）[5]。 1.2液基细胞学 液基细胞学（LBC）在20世纪90年代被引入，改善了传统巴氏涂片采样、制片、阅片等问题，具有较高的特异性和阳性预测值。液基细胞学的优点是：提高了样本的收集率、降低了不合格涂片的数量、可以自动阅片等，不仅可以做细胞病理学检查还可以用于后续液基细胞学HPVDNA检测。液基细胞学检查已被广泛用于宫颈癌的筛查，但是关于液基细胞学的灵敏度和特异度也存在一定异议。在一个意大利随机对照研究显示，LBC与传统巴氏涂片相比，对CIN1有较高的灵敏度，对CIN2的灵敏度类似或者降低，但液基细胞学检查的阳性预测值较低。然而在荷兰的一项大型随机试验的研究结果并没有显示出这两种方法在灵敏度或阳性预测值之间有显著差异[6]。但在发展中国家，存在从基础设施落后、训练有素的细胞学技师较少等问题，且价格也比传统的巴氏涂片较昂贵，由此限制了液基细胞学的广泛应用。 2肉眼观察法VIA VIA是检测浸润前宫颈癌的方法，由受过培训的医务人员简单地完成。该过程包括用3-5%醋酸浸泡子宫颈约1分钟然后用肉眼观查颜色变化。一个Meta分析表明，VIA有79-82%的灵敏度，91-92%的特异度及8-9%的假阳性率[7]。适当的情况下（非妊娠妇女异常病灶 3HPVtesting 高危型HPV的持续感染是宫颈癌发生的必要条件，hpvtesting可以用来筛查宫颈疾病（10）。最常用的是信号放大（杂交捕获）和靶标扩增（PCR）两种方法。与靶标扩增法相比，杂交捕获通常灵敏度较低，但特异度更高。HPVDNA检测是一个主要筛选试验，如用于细胞学异常后分类或与细胞学方法协同测试。HPVDNA检测有66-100%的敏感度和1-96%的特异度。一个2022年的Meta研究报道，HPV检测虽然敏感度很高，但是与比细胞学检测相比对CIN2-3检测的特异度低[11]。一项对欧洲四个随机对照的随访研究比较了人乳头瘤病毒（HPV）筛查和细胞学筛查对预防浸润性宫颈癌的相对效果，HPV筛查与细胞学检查相比，对浸润性宫颈癌提供了更多的60-70%的保护。该规模的随机临床试验支持，应该从30开始HPV筛查年，并可延长至少5年筛查间隔[12]。一个在印度农村地区大型群随机试验，通过衡量单轮HPVDNA检测、细胞学筛查、VIA