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精神神经疾病治疗药 第一节 经典抗精神失常药 Antipsychotic Drugs 多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一种 化学物质。运动功能、 自律过程、情绪和行为 的控制,都与多巴胺神经的活动有关。 多巴胺神经过度激活是产生精神病的原 因,而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。 n精神分裂症的病因是由于脑内多巴 胺(Dopamine)神经系统的功能亢 进,使脑部多巴胺过量、或者是由 于多巴胺受体超敏所致。 n药物的抗精神分裂症作用主要与阻 断多巴胺受体有关。 n多巴胺神经还和运动功能有关,阻断了 多巴胺神经受体,也必定损伤运动功 能,出现运动功能障碍的锥体外系症候 群。早期药物常有这种副作用,称为经 典抗精神失常药。 n锥体外系症候群:急性肌张力障碍,即 不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉;静坐 不能,表现为坐立不安、不停地动作; 震颤麻痹症候群,表现为震颤、僵硬, 以及意识、记忆功能的明显损伤。 多巴胺功能: 1 调控锥体外系运动功能:黑质-纹状体,DA的 主要作用是调控姿势反射和运动功能 2 调控精神活动:中脑-皮层-边缘叶,认知、意 识、情绪、感情 3 调控垂体激素分泌:下丘脑-漏斗柄-垂体, 催乳素、黄体激素 4 呕吐反应:中枢性呕吐是延脑DA神经元D2 功能兴奋的表现。 n经典抗精神失常药按其化学结构分 为5类: 1、 吩噻嗪类 2、 噻吨类 3、 丁酰苯类 4、取代苯甲酰胺类药物 5、 二苯二氮卓类 吩噻嗪类化合物早在1883年差不多合成,并无抗精神 病作用。是在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构效关系 时发现的。 1、 吩噻嗪类 n 为了使吩噻嗪的中枢神经系统抑制作用与抗 组胺作用分开,对其结构进行了较小的改造,将 主环与侧链的两个氮原子之间的碳链改为直 链,异丙嗪抗组胺作用减弱而镇静作用加强,进 一步在环上2位引入氯原子,如氯丙嗪,临床证 明为特别强的抗精神病药,从而使精神病的治 疗发生了根本的变化。 氯丙嗪 吩噻嗪类药物的构效关系 2位取代能增强活性, 1,3,4位取代则活性降低。 2位取代基的作用强度与其吸电子 性能成正比,其抗精神病活性是CF3 〉Cl〉COCH3 〉H〉0H。 吩噻嗪母核与侧链上碱 性氨基之间相隔3个碳 原子是吩噻嗪类抗精神 病药的基本结构特征, 任何碳链的延长或缩短 都将导致抗精神病作用 的减弱或消失。 吩噻嗪类药物的构效关系 氯丙嗪 侧链碱性基团上的哌嗪环 上的羟基用长碳链羧酸形 成脂溶性酯后得到长效的 药物。 侧链末端R1的碱性基团常 为叔胺,可为直链的二甲胺 基,也可为环状的哌嗪基或 哌啶基。其中含哌嗪侧链 的作用较强。 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都能够用其电子 等排体来取代,硫原子可用-O-、 -CH2-、 -CH＝CH-、 -CH2CH2-等来取代,形成各种不同的杂环结构。 n 吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A、 B、C相互作用而起效的。三个部位对药物结构专属性 要求的次序是B＞C＞A。 n B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适宜 的长度。 吩噻嗪类药物的空间构象 n 受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环 平面互相垂直。 由于分子是沿N-S轴折叠,因而X-取代基也 远离受体表面,使其仅有特别小的空间影响。然而X-取代基 电性效应却明显影响环系统的电子密度。 n A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝 相习惯。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。 吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物的代谢 n 此类药物的代谢产物极为复杂,代谢过程主要有硫 原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和 侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有 100多种,仅尿中就存在20多种代谢物,其中7-羟氯 丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性 代谢产物。 氯丙嗪 氯丙嗪的代谢 化学名为N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,又 名冬眠灵。 本品有吸湿性,盐酸氯丙嗪的水溶液显酸性反应,5%水溶液 的pH值为4~5。 氯丙嗪及其他该类药物具有的吩噻嗪母核,环中的S和N都 是特别好的电子给予体,因此特别容易氧化。氧化产物特别 复杂,大约有十几种,最初的氧化产物是醌式化合物。 10 盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride 盐酸氯丙嗪的合成(掌握) n 奋乃静的分子结构中含有吩噻嗪环,对光敏感,易被 氧化,在空气或日光中放置,会氧化逐渐变为红棕色。 本品的水溶液中加入氧化剂浓硫酸,呈品红色,加热 颜色变深。本品溶于稀盐