类器官的前世今生.pdfVIP

类器官的前世今⽣ 题记 见⼀叶落⽽知岁之将暮。 —— 《淮南⼦·说⼭训》 窥⼀斑⽽见 豹，观滴⽔可知沧海。见微知著并⾮天⽅夜谈，类器官研究早已将这种智慧运⽤到极致。 顾名思义，类器官即类似于真实器官。科学地讲，类器官是由⼲细胞或者从病⼈⾝上提取的肿瘤组织在特定的3D体外 微环境下⾃组织发育⽽来的、⾼度模拟体内真实器官特征的⼩型化的体外器官模型。因其可以在很⼤程度模拟⽬标组织 或器官的遗传特征和表观特征，在器官发育、精准医疗、再⽣医学、药物筛选、基因编辑、疾病建模等领域都有⼴泛的 应⽤前景。 2013年，类器官被 《科学》杂志评为年度⼗⼤技术。2018年初，类器官被评 《⾃然·⽅法》评为2017年度⽅ 法。 类器官技术近些年来发展迅猛，取得了许多令⼈振奋的成就。2020年9⽉，来⾃⽇本Lee J. 等⼈成功制作出可以⾃主搏 动的⼼脏类器官，结果发表在 《⾃然·通讯》杂志上。类器官究竟起源何处，在过去的⼏⼗年来⼜经历了怎样的发展，本 期西⽅科技史将与你娓娓道来。 可以搏动的⼼脏类器官 (Lee J. et al.) 类器官的起源—— ⾃组织现象 类器官的起源可以追溯到1907年，当时44岁的美国贝克罗莱那⼤学教授威尔逊 (H. V. Wilson)发现通过 机械分离的海绵 (sponge) 细胞可以重新聚集并⾃组织成为新的具有正常功能的海绵有机体，他的研究结果于1910年发表。 ⽣活在海洋中的海绵 海绵是⽣活在海洋⾥的世界上结构最简单的多细胞动物之⼀，没有头、尾、躯⼲、四肢的分化，不存在神经或者器官， 是⼗分原始的动物。通过鞭摆动泵⼊海⽔获得氧⽓与养料。虽然最终取得了成功，但威尔逊的研究并⾮⼀帆风顺，在研 究波弗特港附近常见的⼀种海绵时，他在实验记录中写到：“将样品切成碎⽚并按照之前流程操作后，细胞和细胞团正 常地进⾏了融合，但是组织不久便开始死亡。 威尔逊教授实验记录原⽂ 对于这项研究的意义，原始⽂献中并未做天马⾏空的畅想，只提到这可能是该种⽣物应对恶劣⾃然环境的策略。⽂中还 提到真枝螅属和笔螅属存在类似现象。威尔逊可能也不会想到，当时的发现会成为未来类器官技术发展的源头。事实 上，威尔逊的研究证明了 成年的有机体在⽆需外界帮助、⽆需从特定的解剖学阶段开始，也具有完整的信息并可以成功 发育成新的有机体。时间来到1950年，⼀些实验室开始使⽤和威尔逊同样的⽅法，将组织剪碎后让其重新聚集并⾃组 织，进⽽探究脊椎动物这样的⾼级动物是否同样可以进⾏⾃组装。美国科学家阿伦·莫斯卡那发现破坏原有拓扑结构的鸡 胚细胞团能够重新⾃组织成原有结构。其他科学家在两栖类动物中也得到了类似的结果。这些实验结果暗含了类器官区 别于其他2D或3D培养技术的特质—— ⾃组织 (self-organization). ⾃组织的概念或许最早来源于德国古典哲学创始⼈康德，康德在 《判断⼒批判》中提到，“在这样的⾃然产物⾥，每 ⼀‘部分’的存在都是为了整体的存在。这个‘部分’可以相互产⽣其他‘部分’。只有在这些条件下，才能被称作⼀个有组织 的或⾃组织的存在，才能被称为物理的⽬的 (physical end). 这种观点似乎与英国演化理论学者理查德·道⾦斯 《⾃私的基 因》中的论断相⽭盾，道⾦斯提到，⽣物可能会做出⼀些看起来是“利他 的⾏为，但实际上基因本⾝决定⽣物体要以延 续⾃⼰的⽣存为⽬的，即“利⼰。这实际上涉及到分析尺度的问题：康德的看法可以⽤在⼀团细胞上，⽽道⾦斯论断主 要⽤于种群中的⼀个个体上，前者的尺度更⼩。换句话说，道⾦斯的理论中，基因的⾃私需要借助⼈或者其他物种的个 体来作为基因机器来寄⽣，当⼩于这个单位时，会出现诸如量⼦⼒学不连续的现象，这个理论便不再适⽤。康德和道⾦ 斯观点的不同很可能是由于定义域不同。 ⾔归正传，⾃组织是⼀个存在于多个领域的术语，指 系统的整体秩序产⽣于原本⽆序的系统局部间的交流，物理中的相 变、化学中的结晶、⽣物中的蛋⽩质分⼦折叠都属于⾃组织现象。对于类器官领域来说，⾃组织更是不可或缺，细胞如 何从任意的、⾮⼈为精准设计的状态发育成具有器官特征、基因和表型特点的类器官呢？ 细胞的⾃组织在其中发挥了⾄ 关重要的作⽤，例如2019年发表在 《⾃然》杂志上的⽂章指出，单细胞的⾃组织⾏为在肠类器官由镜像结构发育⾄⾮镜 像结构的过程中发挥重要作⽤。诗意的说，细胞们就像是装了发条，只要给予适宜的培养条件，他们总能各司其职，发 育成类器官。 ⼲细胞技术的发展 对类器官技术⽽⾔，另外⼀个⼗分关键的契机是 ⼲细胞技术的发展。⼲细胞想必⼤家并不陌⽣，很多⼈对于⼲细胞的第 ⼀印象都是来源于媒体中