第十一章-表观遗传学.ppt

* 2023/11/4 2023/11/4 * 几乎与第二种miRNA( let-7） 发现的同时， 通过不同的体系鉴定了small RNAs 和RNA干扰( RNA interference， RNAi)现象的存在。 RNAi 是一种进化上保守的序列特异性基因沉寂机制，通过导入双链RNA可以始动RNAi 的过程。 其细胞内的最后过程仍是将导入的dsRNA转化为21–25 bp大小的干涉RNA（small interfering RNAs， siRNAs) siRNA的一条链选择性的整合入发挥功能作用的复合体 (the RNA-induced silencing complex， RISC) Small Interfering RNAs， siRNAs Xic区段含4个基因，约1Mb大小 Xist( X-inactive specific transcript）:X染色体启动转录最早的基因，没有“开读框架”（ORF），约17Kb 大小。转录后只有一条染色体的Xist RNA将这条染色体包裹，并启动异染色质化。 Xce（X chromosome controlling element）:与X染色体“随机”失活的选择有关，Xce纯合时，随机失活;杂合时，非随机。 Xsix(瞬时调控元件）:CTCF结合位点，表达仅在X染色体失活发生前，可能起到Xist的外源开关功能。 DXPas34:富含CpG. * 2023/11/4 活性 X染色体 失活 X染色体 X染色体失活过程 两条X染色体表达不稳定的Xist基因RNA: * 2023/11/4 2023/11/4 * Polycomb 四、表观遗传与疾病 表观遗传修饰异常引起的疾病可分为两类: （1）表观突变（epi-mutation）:发育的重新编程过程中造成的特定基因表观遗传修饰的异常。 （2）表观遗传修饰的分子构件与功能相关蛋白质编码基因的突变。 DNA甲基转移酶基因突变或表观突变 差异甲基化CpG岛结合蛋白CTCF的突变或表观突变 * 2023/11/4 染色体病 单基因遗传病 多基因遗传病 线粒体遗传病 表观遗传病: 由表观遗传修饰异常而导致的疾病。 * 2023/11/4 B. Hagberg(1983)报道Rett 综合征 表现为一种进行性神经系统病变，脑功能的迅速恶化和严重痴呆。 病因:X染色体编码MeCP2蛋白质的基因发生突变。 机制:MeCP2是一种甲基结合蛋白，能专一性地识别甲基化CpG岛并与之结合，作为一种分子“榫头”将染色质修饰复合物和DNA甲基化域连接在一起，发挥阻遏基因转录的功能。 * 2023/11/4 2023/11/4 * A Rett syndrome patient illustrates the unusual stereotyped hand movements， teeth grinding， and abnormal posture. ICF（immunodeficiency，centromeric region instability and facial anomalies syndrome ）综合征 表现:不同程度的免疫缺陷，伴有面部畸形和智力低下。（常染色体隐性遗传） 病因:催化DNA从头甲基化的DNMT3B编码基因的突变，造成随体序列的低甲基化，以及环着丝粒序列的不稳定。 机制: DNMT3B基因的突变通过降低转甲基化活性而减少了对基因转录的阻遏作用，从而间接影响了淋巴细胞部分基因的表达模式。 * 2023/11/4 脆性X综合征（Fragile X syndrome) 病因:X染色体智障基因（fragile X mental retardation-1， FMR1）5‘非翻译区CCG重复序列的扩展。 机制: （CGG）n重复序列的扩展会引起CGG中二联核苷的甲基化，使FMR1基因沉默，并使染色质构型发生改变。 表观遗传病（epigenetic diseases）:包括复杂的遗传综合征、印迹综合征、免疫性疾病、神经发育性疾病、衰老和癌症等。 * 2023/11/4 Fragile X Syndrome(FRAXA) * 2023/11/4 五、表观遗传与肿瘤 1979年Holliday提出DNA甲基化可能在癌症过程中起重要作用。 1983年发现，癌细胞中DNA在总体上属低甲基化水平: （1）低甲基化发生于重复序列和进化中的外来DNA，造成细胞基因组不稳定; （2）人类基因组的内源性转座子等可移动因子的激活可与细胞的遗传不稳定相关联:肺癌细胞DNA总体甲基化水平的降低与K-ras等基因的激活。 * 2023/11/4 DNA甲基化与癌症 * 2023/11/4 癌细胞局部序列的高甲基化 抑癌基因启动子区的高甲基化:如APC基因、