表观遗传学-课件.pptVIP

表 观 遗 传 学;提纲;第一节 表观遗传概述;;;晏子春秋·杂下之十——《橘逾淮为枳》;表观遗传学( epigenetics);遗传信息的传递：中心法则;遗传类型;1942 年沃丁顿 (Waddington) 在 Endeavour 杂志首次提出表观遗传学。基因型的遗传(heredity)或传承(inheritance)是遗传学研究的主旨，而基因型产生表型的过程则是属于表观遗传学研究的范畴。;Waddingtons epigenetics; 1961年，Mary Lyon发现X染色体失活现象。 1983年，DNA甲基化的发现。 1987 年，霍利德( Holliday) 一步指出可在两个层面上研究高等生物的基因属性。第一个层面是基因的世代间传递的规律 ——遗传学。第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化的模式 ——表观遗传学。 2003 年10月正式宣布开始投资和实施人类表观基因组计划（Human Epigenome Project , HEP）。 2010年全球最大表观遗传学项目——Epitwin启动，以肥胖、糖尿病、过敏反应、心脏病、骨质疏松症和长寿等为主要研究对象，但研究方法可应用于各种常见性状和疾病。;;表观遗传学的研究内容; 第二节 表观遗传修饰及调控机制;表观遗传修饰;DNA甲基化;DNA甲基化是研究得最清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式,在 DNA甲基转移酶的催化下，利用S-腺苷蛋氨酸提供的甲基，将胞嘧啶第5位碳原子甲基化，从而使胞嘧啶转化为5甲基胞嘧啶(5-Methylcytosine，5-mC)。 ;在哺乳动物基因组中，DNA甲基化的主要位点是CpG二核苷酸。 甲基化CpG二核苷酸在整个基因组中分布不均匀，在基因组大部分区域中CpG序列出现频率较低，但在某些特定区域，如结构基因5’-端(启动子区)，CpG二核苷酸呈高频率成串排列，此区域称为CpG岛。;基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合，所以DNA甲基化一般与基因沉默(gene silence)相关联。而非甲基化(non-methylated)一般与基因的活化(gene activation)相关联。而去甲基化(demethylation) 往往与一个沉默基因的重新激活(reactivation)相关联。 ;DNA甲基化抑制基因转录的机制;Prevent the binding of transcription factors;间接机制;MeCP2;Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.;影响DNA甲基化的因素;1、DNA甲基化转移酶;CH3; 2、组蛋白甲基化;;4、RNA干扰与DNA甲基化;DNA甲基化的生物学意义;DNA甲基化的检测方法;重亚硫酸氢盐修饰法分析甲基化;;尤其值得一提的是，甲基化型分析可能发展为理想的检测或诊断对象有两大优势。;组蛋白修饰;DNA序列缠绕在核心组蛋白的八聚体上形成核小体;组蛋白质修饰的功能基团;组蛋白的共价修饰;组蛋白的乙酰化;组蛋白乙酰化调控基因转录机制;组蛋白的甲基化;组蛋白乙酰化、甲基化以及DNA甲基化的关系;;Epigenetic differences：monozygotic twins;组蛋白的SUMO化;染色质重塑;;常染色质与异染色质;染色体上不同的区域;染色质重塑的假设步骤;;组蛋白乙酰化酶 染色质重塑复合物;基因组印记;基因印记;1. 父系印记基因: 来自