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索拉非尼对进展性肾脏细胞恶性肿瘤的治疗作用 肾细胞癌（rcc）是成人中最常见的肾癌，占所有肾癌的85%。每年约有208000名患者被诊断为rcc，死亡超过102000人。此疾病最常出现于美国、加拿大、北欧、澳洲和新西兰。索拉非尼(sorafenib,商品名Nexavar),由德国拜耳公司研发。2005年12月20日被美国FDA批准用于进展性肾脏细胞恶性肿瘤的治疗。索拉非尼是近20多年内FDA批准的首个治疗晚期肾细胞癌的药物。 理化性质甲苯磺酸索拉非尼的化学名称为4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-酰胺-4-甲基苯磺酸,分子式C21H16ClF3N4O3·C7H8O3S,相对分子质量是637.0,结构式见图1。索拉非尼在水中不溶,微溶于甲醇,在PEG400中全溶。 作用机制索拉非尼是一种新型信号转导抑制药,能抑制RAF-1、B-RAF丝氨酸/苏氨酸激酶的活性,以及血管内皮生长因子(VEGF-2、VEGF-3)、血小板衍化生长因子(PDGF-β)、受体酪氨酸激酶KIT、Fms样酪氨酸激酶-3 (FLT-3)等多种受体的酪氨酸激酶活性。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用:既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖出现,其中MEK为丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和(或)胞外信号器相关激酶(ERK)的激酶;还可通过作用于VEGFR,抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。 索拉非尼属于双芳基脲类化合物,其抗重组RAF-1激酶的IC50值为12 nmol·L-1。对肿瘤细胞系进行的体外实验证实,索拉非尼并非直接抑制MEK1和ERK1,而是通过抑制RAF-1激酶,导致MEK1和ERK1的磷酸化受阻。在用表皮生长因子(EGF)培育、以刺激内源性RAF/MEK/ERK系统的结肠癌细胞HCT 116中,索拉非尼可抑制ERK磷酸化,也可抑制增殖的HCT 116细胞中基底ERK磷酸化;索拉非尼在可抑制RAF活性的剂量下,能显著抑制肿瘤细胞增殖。 药动学索拉非尼的相对生物利用度是38%～49%。β约在25～48 h之间,给予多剂量7 d,与单剂量相比,达到2.5～7倍的药物累积。服药7d后可达到稳态血药浓度。单次口服索拉非尼,约3h可达到最高血药浓度,同时给予中度脂肪的食物,与禁食时生物利用度无区别;如果给予高脂肪食物,生物利用度会降低29%。服用该药要在进食1 h前或进食2h后。在体外与人血浆蛋白的结合率达到99.5%。本品的药动学参数受饮食的影响。在体内主要通过肝脏代谢,由CYP3A4调节进行氧化代谢,也由UGT IA9调节进行葡萄糖苷酸化代谢。 索拉非尼在肝脏中主要由CYP 3A4和UGT 1A9代谢,CYP 3A4抑制药酮康唑(ketoconazole)与索拉非尼同时用药,没有明显改变AUC值。因此,索拉非尼的代谢不可能被CYP 3A4抑制药改变。CYP同工酶-选择性底物:通过人体肝脏微粒体研究证明,索拉非尼是CYP 2C19,CYP 2D6,CYP3A4竞争性抑制药,抑制常数(Ki)分别为17μM,22μM,29μM。人体肝脏微粒体研究证明,索拉非尼不会抑制华法林(warfarin)的代谢:CYP 3A4诱导剂可加速索拉非尼的代谢,从而降低索拉非尼的浓度。 临床研究显示,索拉非尼与吉西他滨(gemcitabine)、奥沙利铂(oxaliplatin)合用,药动学性.质没有影响。与多柔比星(doxorubicin)合用,可使多柔比星的AUC升高21%。与伊立替康(irinotecan)合用,可使伊立替康的活性代谢产物SN-38的AUC升高67%～120%(SN-38主要通过UGT 1A9代谢),而伊立替康的AUC升高26%～42%。 临床研究一项纳入502例多种肿瘤病人的多国家、安慰剂对照、随机终止试验中,有202例晚期RCC病人,分2个阶段进行,第1阶段试验为期12 wk,所有病人均服用本品(400 mg,bid),而后进行评估。第2阶段,肿瘤大小维持在治疗前的±25%的65例病人再随机继续接受本品或安慰剂的治疗,疗程12 wk;肿瘤已缩小25%以上的79例RCC病人则继续服用本品,而肿瘤生长25%以上病人则停药退出试验。研究结果显示,对202例晚期RCC病人评价的临床数据显示,索拉非尼组与安慰剂组的主要疗效指标存在显著差异,表现为在试验第2阶段时,安慰剂组中有6例病人获得了疾病无进展生存(PFS)(n=33,18%),而索拉非尼组有16例病人(n=32,50%)获得了PFS,差异有显著意义(P0.007 7)。此外,与安慰剂相比索拉非尼可使中位PFS显著延长至4倍(24 wk vs 6 wk,P0.000 1)。 全球、多中心、随