基于网络药理学探讨半夏泻心汤 对胃溃疡的作用机制.docx

PAGE 2 基于网络药理学探讨半夏泻心汤对胃溃疡的作用机制 摘 要 　　目的：利用网络药理学的方法预测半夏泻心汤治疗胃溃疡的作用机制，为探究半夏泻心汤的药理作用和分子机制提供参考。方法：通过TCMSP数据库筛选半夏泻心汤的活性成分及对应靶点，使用Genecard数据库搜集胃溃疡疾病靶点，用在线Venny获得二者共同靶点，并将其导入STRING数据库中进行蛋白互作网络分析。使用Cytoscape可视化软件绘制半夏泻心汤成分—靶点网络图以及半夏泻心汤成分—胃溃疡疾病靶点网络图，使用Metoscape数据库进行KEGG信号通路富集分析。结果：通过TCMSP数据库，获得半夏泻心汤的有效成分99种，对应的靶点254个，通过Genecard数据库获得胃溃疡对应靶点4773个。通过Venny2.1.0得到二者共同靶点164个，重要靶点包括JUN、TP53、 STAT3、MAPK1、AKT1等。通过KEGG信号通路富集分析得到164条通路，包括铂类药物耐药性通路，蛋白多糖与癌症通路，多巴胺能突触和癌症通路等通路。结论：通过网络药理学技术，预测半夏泻心汤可能通过JUN、TP53、STAT3、 MAPK1、AKT1等靶点作用于癌症通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、松弛素信号通路等通路对胃溃疡产生作用。 关键词：网络药理学 半夏泻心汤 胃溃疡 作用机制 1 引言 1.1 半夏泻心汤 　　半夏泻心汤为辛开苦降，治疗痞证的代表方剂，出自东汉时期张仲景所撰写的经典著作《伤寒杂病论》，由半夏、黄连、黄芩、干姜、甘草、大枣、人参七位药材组成，原方主要治疗“心下痞”之证[1]。该方历经千年文化传承，组方精炼，对治疗消化系统疾病疗效显著，临床应用广泛，目前极具研究性[2]。其中半夏在方中为君药，有良好的降逆止呕功效，用于胃气上逆、恶心呕吐等症状；方中黄连、黄芩、干姜为臣药，干姜可以温中散寒，有去寒暖胃功效;黄连能够抑菌，抗炎镇痛，抗溃疡。并且黄连、黄芩皆为苦寒药，三者配伍寒热平调，调胃厚肠，能够清化湿热；人参、大枣为佐药，能够甘温益气，补气健脾；甘草调和诸药为使药[3]。半夏泻心汤能够抑制幽门螺杆菌 [4] 、调节肠胃动力[5]、对肠胃黏膜有保护修复作用[6]，并能抑制肿瘤,治疗癌症[7]，临床上可用于慢性胃病，胃溃疡，溃疡性结肠炎等消化系统疾病的治疗。但是现在的实验多为研究某一病理环节，缺少对其治疗机制的深层次探讨[8]，本课题将利用网络药理学技术探讨半夏泻心汤对胃溃疡的作用机制，为探究半夏泻心汤的药理作用和分子机制提供参考。 1.2 胃溃疡 　　胃溃疡（gastric ulcer ，GU）是一种在胃内壁出现性溃疡的常见多发疾病，病程时间长，易反复发作,临床上用单纯西医方法治疗效果较差[9]。主要表现为胃痛，在进食后疼痛更为明显，溃疡持续进展，最终引发消化道出血、穿孔并有癌变可能。引起胃溃疡的原因有很多，最常见的原因为胃酸过多造成胃黏膜保护作用下降,影响机体对幽门螺杆菌的抵抗能力[10]，也有部分患者因长期使用非甾体类抗炎药而引起。另外日常生活中的不良习惯也会引起或加重胃溃疡，例如吸烟、酗酒，喜事辛辣食物等。全球范围内，胃溃疡是很常见的一种典型的非致命性疾病，胃溃疡的治疗方法是根除幽门螺杆菌[11]，同时使用抗酸、抑酸、保护胃黏膜药物控制症状、促进溃疡愈合 [12] 。目前胃溃疡主要以药物治疗为主，临床上多采用三联疗法，主要包括使用质子泵抑制剂、抗菌药、胃黏膜保护药物等，临床证实中西医结合治疗胃溃疡也有一定的优势[13]。另外，经研究表明[4]-[6]半夏泻心汤能够高度抑制幽门螺杆菌、调节肠胃动力、并且能够保护修复肠胃黏膜，因此半夏泻心汤对胃溃疡的治疗十分有利[14]。 1.3 网络药理学 　　网络药理学是将生物学网络与药物作用网络整合，分析药物在网络中的节点关系，由寻找单一靶点变成多角度的网络分析[15]。网络药理学的兴起对中医药现代化发展产生积极推动作用，中药制剂有多成分、多靶点的特点,导致研究其治病机制时存在困难[16]，对于有效成分复杂的传统方剂来说，运用网络药理学客观整体的认识药物的作用机制，为实现中药单味药或复方药的研发提供新思路，指导临床合理用药[17]。中药复方制剂具有复杂的化学成分，并通过多靶点，多途径产生临床疗效[18]。网络药理学将复方制剂与疾病之间构建“成分—靶点—疾病”网络，来预测中药复方制剂治疗疾病的有效成分和作用机制，具有耗时短、成本低且效率高的特点，有利于中医药的系统研究，并给中医药的发展带来新的思路和发展[19]。 　　本研究通过中药系统药理学数据库(TCMSP)获得方中各个中药成分及靶点[20]。通过Cytoscape软件制成活性成分—靶点图。检索GeneCard数据库中获得治疗胃溃疡的靶点，