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中药复方制剂工艺研究 通过对中药和复方药物“皮肤敏感”的研究和开发，作者深刻感受到了合理的制剂技术对中药和复方药物的研究非常重要。它决定和影响着临床用药的高效与安全。但是, 在中药复方研究中, 由于诸多因素的影响, 制剂工艺研究难度较大, 在一定程度上影响中药复方新药的研发进程和临床用药的有效与安全。笔者基于“肤敏”的相关制剂研究工作, 探析中药复方新药研发中的制剂工艺研究思路与方法, 以期引起同行对中药复方制剂研究特点的重视, 提高研发水平。 1 复方有效组分难以掌握 有效药物应用于临床必须选择适宜并保持高疗效的剂型。科学、合理的制剂工艺研究是确定药物适宜剂型的基础和关键所在, 同时也是中药复方新药研究中的重要环节。稳定、可行的制剂工艺是质量标准、稳定性、药效学、毒理学及临床研究的可靠保证, 其研究的成败直接关系到所研制新药能否达到安全、有效、稳定和可控。 然而, 在中药复方制剂研究中, 复方作用多元、多靶点调节的多样性极难准确测定, 致使准确把握和确定其复杂多样的有效组分变得尤为困难, 增加了以最大程度提纯分离并保留有效组分为目的的相应制剂工艺研究的难度, 进而使剂型的选择、固化更为困难。笔者在“肤敏膏”研发中, 面临并解决了这个难题。 笔者认为, 相对于西药制剂, 中药复方制剂工艺研究困难的主要原因在于: 1) 中药复方发挥疗效的有效组分难以把握和确定, 中药复方所含化学成分复杂、多样, 各成分间的相互化学作用可能产生多种新的有效成分, 对机体产生多元、多靶点的综合调节治疗作用, 这种复方有效组分的不确定性成为制剂研究的首要障碍, 直接制约复方制剂工艺和剂型研究。2) 制剂工艺的优选必须以弄清复方有效组分的理化性质 (属性) 为基础, 复方药物的有效组分可能是大分子 (如皂苷、多糖等) 或小分子 (如生物碱、黄酮等) 物质, 这些物质的物理性质 (粒子大小、晶型、溶解性、溶出速率等) 、化学性质 (药物不同的盐、酯、络合物、化学稳定性等) 因素, 直接影响制剂有效成分的提取分离工艺技术及条件的设计和优选。3) 复方有效组分的提取效率决定剂型的选择, 药物制剂研究必然涉及剂型因素, 复方有效组分提取的数量大小、质量 (纯度) 高低、给药途径及方式是决定剂型选择的重要因素, 由于中药复方组分的特殊性, 制约了其制剂工艺研究的进程和水平, 成为中药现代化亟待解决的关键问题之一。 2 复方制剂的临床研究和临床试验 “肤敏”是笔者在20多年临床实践和科研工作中, 结合文献筛选确定的治疗过敏性皮肤病的有效成方。该项目整体研发历时9年, 从不同角度对该复方进行了多方面系统研究, 而筛选确定为膏滋剂。本系列研究主要开展了确定处方、临床研究、药效学研究 (包括主要药对及全方药效、抗过敏性皮损研究) 、毒理学研究、制剂工艺研究和质量标准研究等方面工作, 已证明“肤敏膏”是一个疗效确切、应用安全, 主要治疗过敏性皮肤病的有效复方制剂。目前已完成新药临床前研究, 资料上报国家食品药品监督管理局 (SFDA) 申请进入新药临床研究阶段。在研究中, 该复方的制剂工艺和剂型确定经历了一个反复实验、比较选择的艰难历程。现简要回顾“肤敏膏”制剂研究情况, 并以此为据探讨中药复方新药制剂工艺研究的有关思路与方法。 2.1 复方生物制剂的筛选 “肤敏膏”的制剂工艺和剂型选择研究经历了长期的探索筛选过程。结合药效学实验, 经多种现代制药技术和方法对复方进行纯化除杂处理的工艺研究, 确定其有效组分并据其特点进行了片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂等多种口服剂型筛选研究, 选定工艺路线为水煎煮获得总提取物制成膏滋剂。 2.2 关于“表面敏感”的主要制备技术的研究 2.2.1 制备工艺及助剂的筛选 根据前期实验结果, “肤敏”水提物吸湿性较强、流动性较差、出膏率较高, 且服药量较大。为了更有效地去除杂质, 保留药材中具有生理活性的有效成分, 减少服用量, 笔者对“肤敏”分别进行了壳聚糖絮凝法、大孔吸附树脂吸附法、无机陶瓷微滤膜分离法纯化工艺筛选研究, 并且依此设计本品工艺路线, 见表1。 结果表明:药液通过大孔吸附树脂柱80%醇洗物和膜分离截流液部分得率明显大幅度下降, 而壳聚糖澄清后提取物、大孔吸附树脂柱80%水洗物和膜分离截流液部分得率也有不同程度的下降。但结合药效筛选证明 (采用小鼠被动皮肤过敏反应及迟发型超敏反应两项实验) , 与水总提取物比较, 经除杂技术处理后的样品药效均不如水总提物, 甚至无药效。 尽管以上纯化除杂技术各有优点, 使提取物数量大为降低, 不同程度解决复方制剂的“粗、黑、大”的问题, 但应用于该复方不能使保持或提高药效。研究表明:“肤敏”发挥最佳疗效的有效组分富集于水总提浸膏中, 依此设计相应工艺路线和筛选工艺条件。 2.2.2 颗粒制剂与药剂