微生物学课件：抗菌药物和细菌耐药性.pptVIP

导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响药物的结合，对抗生素不再敏感，这种改变使抗生素失去作用位点和亲和力降低，但细菌的生理功能却正常。如青霉素结合蛋白改变导致对β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。（二）药物作用靶位的结构和数量改变——抗菌药不易与细菌结合（三）抗菌药物的渗透障碍——药物不易进入菌体内细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部到达作用靶位发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。如细菌生物被膜（bacterialbiofilm,BF）是细菌为适应环境而形成的，可保护细菌逃逸抗菌药物的杀伤作用。又如细胞膜上微孔缺失时，亚胺培南不能进入胞内而失去抗菌作用。铜绿假单胞菌对抗生素的通透性比其他G－菌差是该菌对多种抗生素固有耐药的主要原因之一。（四）主动外排机制——药物被泵出菌体外已发现数十种细菌外膜上有特殊的药物主动外排系统，药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降，难以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。主动外排系统示意图1.改变代谢途径细菌可通过改变代谢途径逃避抗菌药物作用，如呈休眠状态的细菌或细菌营养缺陷菌均可出现对多种抗生素耐药。耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。2.产生拮抗剂细菌也可以通过增加生产代谢颉颃剂来抑制抗生素，从而获得耐药性。耐药金黄色葡萄球菌通过增加对氨基苯甲酸产量，从而耐受磺胺类药物的作用。（五）其他三、细菌耐药的遗传性机制非遗传性耐药(基因未改变）细菌生长速度细菌中药物作用靶位细菌生长部位与药物作用区域遗传性耐药固有耐药获得性耐药遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。(一)固有耐药（intrinsicresistance）固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上，具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。二)细菌耐药性的遗传机制获得耐药性指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因。在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。（二）获得耐药（acquiredresistance）1.获得耐药性概念(1)染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。(2)可传递的耐药性（突变基因水平转移方式：接合、转导、转化）2.获得耐药性基因突变类型可传递耐药性传播的三种结构形式：R质粒、转座子和整合子。①R质粒的转移：细菌中广泛存耐药质粒，质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。多数细菌的质粒具有传递和遗传交换能力,细菌质粒能在细胞中自我复制,并随细菌分裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。耐药基因转移能依靠质粒、转座子和整合子等可移动的遗传元件介导下，进行传播。②转座子介导的耐药性：转座子（transposon,Tn）又名跳跃基因，是比质粒更小的DNA片段，可在染色体中跳跃，实现菌间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。③整合子（integron）与多重耐药：整合子是移动性DNA序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。整合子在细菌耐药性的传播和扩散中起到重要的作用。同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。获得耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和耐药基因的转移状况。抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系抗菌药物的选择压力Superbacteria?1.合理使用抗菌药物①制定抗生素用药常规，教育医务工作者和病人规范化用药，供临床选用抗菌药物参考。②严格根据适应症选用药物③病人用药前应尽可能进行病原学检测，并进行药敏试验，作为调整用药的参考。④按药物的药动学特性，制定合理的用药方案。⑤用药疗程应尽量缩短，一种抗菌药物可以控制的感染